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欧美发病率更高的罕见病——ALS肌萎缩侧索硬化症【罕见病并不罕见】

流行病学研究

ALS的发病率为1.9/105,患病率为4.5/105,平均发病年龄为55岁(发病率:每年新增病人比例;患病率:现有病人占总人口比)。

 

ALS肌萎缩侧索硬化症

数据来自美国疾控中心

 

在欧美等国家发病率较高,为2.6/105,患病率高达约7-9/105。男性发病率高于女性,白种人发病率也高于其他,而白种人中的盎格鲁-撒克逊和日耳曼人显著高于拉丁人。

 

ALS肌萎缩侧索硬化症

数据来自美国疾控中心

 

相较之下,我们东亚黄种人的发病率较低,为0.8/105,南亚为0.7/105。正因如此,欧美关于ALS的研究投入较大,占全世界研究项目的80%以上。

 

上述大部分数据来源欧洲、北美、东亚和南亚,其他地区的数据比较匮乏。局部研究发现部分如关岛、纪伊半岛等的发病率为世界平均发病率的50-100倍。

 

运动神经系统

ALS主要造成运动神经系统损伤,肌肉只能算是次生损伤在正常机体里,有一套运动神经体系有条不紊地进行着:

 

ALS肌萎缩侧索硬化症

从大脑中的运动皮层和脑干开始传递主动运动的信号。运动皮层负责制定运动计划,并为动作发号施令;脑干负责一些更基础的运动功能,如呼吸,运动和姿势的维持等,很多时候不需要主动意识的参与。

 

大脑的两个辅助部门,基底神经节负责运动指令的准备和纠正一些在命令传递过程中的错误;小脑在运动的全过程中行使协调各部门职能的责任。

 

皮层和脑干的命令发出以后,传递到了“地方官员”脊髓运动神经池中。有的信息是直达运动神经节,有的是通过脊髓神经传达给运动神经池。

 

运动神经池中的各个运动神经元就开始给肌肉下达干活(运动)的指令。同时脊髓也会通过各种感觉神经元将运动的结果汇总分析,如果分析出简单问题则自行处理,复杂问题则上报“中央(运动皮层或脑干)”等待指示。

 

这里要引入一个概念,上运动神经元(Upper Motor Neuron,UMN)和下运动神经元(Lower Motor Neuron,LMN)。

 

UMN指的是不与肌肉直接联系的皮层,即脑干和脊髓中的神经元(不包括小脑和基底神经节这种辅助性脑区的神经元);LMN则指的是与运动神经连接的基层干部

 

ASL的病变发生在这两种神经元所构成的运动命令信息传递链上,作为底层的肌肉并没有发生病变,但会随着神经活动的减弱而萎缩。

 

分类

根据运动神经系统的分类,ALS可分为LMN受损型和UMN受损型。

 

区分二者的关键点是,LMN受损型一开始就直接发生在与肌肉接触的神经元中,因此症状为肌肉松弛且力量减弱(软瘫)、肌张力和肌反射减弱、抽搐和痉挛、巴宾斯基征阴性;UMN受损型则会导致痉挛性瘫痪(硬瘫)、肌肉张力和反射亢进、废用性萎缩和巴宾斯基征阳性。

 

巴宾斯基征:

指的是伸肌足底反应,拿支笔戳脚底板,正常的话,脚趾会出现类似握拳的反射。如果脚趾向上翻,那就应该去医院看看了,因为即便不是ALS,上运动神经元也出故障了。

 

另外,LMN比UMD的肌肉萎缩来得更早,且进程更快,UMN在早期有一定的肌肉功能亢进。

 

ALS主要病灶虽位于运动神经元,但由于病症与很多小脑以及肌肉萎缩相关的疾病相似,因此诊断并非易事。

特别是,UMN型ALS常常和同为UMN疾病的原发性侧索硬化(Primary lateral sclerosis, PLS)混淆;LMN型ALS又与进行性肌萎缩(Progressive muscular atrophy, PMA)纠缠不清。

 

有一些国家干脆把PLS和PMA也归类到ALS。由于分类不清晰,导致许多流行病学的统计结果出现差异。

 

ALS肌萎缩侧索硬化症

ALS常常伴有额颞叶认知障碍。非额颞叶认知障碍患者像霍金一样,思维能力不会受到明显损伤。

 

早发型和晚发型ALS在很多情况也有明显区别。比如,有相当数量的早发型病患,诊断后的存活期超过10年;而大多数晚发型病程极快,如海绵宝宝之父海伦伯格。

 

此外,ALS还有延髓型和脊髓型之分。复杂繁多的症状和病理状态让分类困难,而且每个病人的病程进展差别很大。即便是相同年龄有着相同起始症状,病情的改变方向和存活时间也千差万别,有的病情是渐进式的,有的是阶梯式的。

 

所以,建立清晰的ALS分类体系是十分有必要且迫切的。

 

疗法研究

目前市场上针对ALS的药物只有两种:

利鲁唑(Riluzole),能使生存期平均延长2-3个月,对延髓型效果较好,在早期效果也较好。其机理暂未有充分的阐明,目前归结于对突触前谷氨酸的抑制作用上,但抑制了兴奋性神经递质会影响到患者的精神和运动的衰弱。该药物并发症较为复杂,因此会需要很多药物控制并发症的发生。

 

依达拉奉(Edaravone),来自日本,能减轻ALS中各种身体机能的失能,但只对小部分早发型有效。其机理可能是通过抑制细胞过度氧化损伤,从而对神经元进行保护。该药物也有严重的副作用,而且费用高达14万美元一年。

 

ALS肌萎缩侧索硬化症
其他药物只能减轻痛苦,主要包括减轻神经痛、缓解疲惫、放松肌肉、抗痉挛、抑制口水和痰等外在症状的药物。还有抗抑郁,抗焦虑等精神药物,以及一些对认知功能有帮助的药品,这里就不一一举例了。

 

还有一些辅助手段可以对ALS进行缓解:

 

无创通气是针对晚期失去自主呼吸能力的辅助手段。其原理很简单,患者佩戴一个盖住口鼻的面罩,设定频率用泵通过口鼻将空气压入肺中,起到辅助呼吸的作用。一般睡眠时使用,晚期失去意识很可能因无法主动呼吸而窒息。有研究表明,同时使用NIV对寿命的延长作用比单独使用利鲁唑要好,而且生存质量评估结果也较好。但伴有认知功能严重障碍和延髓功能严重受损的患者无法接受这种治疗。

 

“插管”:需要切断气管直接插入外部气体输送装置,适合对NIV无效的、呼吸系统功能更弱的患者。该方法生活质量会大大降低,而且费用极高。不同国家对这种疗法的接受程度不一,在日本有30%的患者能接受“插管”,而在欧美只有5%的患者愿意以这种方式多活几个月。

 

ALS肌萎缩侧索硬化症

 

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参考文献及引用图片来源:

[1] Dale Purves et al. Neuroscience.Sinauer Associates.2018.9781605353807,1605353809

[2] https://en.wikipedia.org/

[3] Al-Chalabi A , Hardiman O ,Kiernan M C , et al. Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a newclassification system[J]. Lancet Neurology, 2016, 15(11):1182-1194.

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