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亨廷顿病——被诅咒的“舞蹈”【HD关爱月特辑】

被诅咒的“舞蹈”
电影《阿飞正传》中有一句话,“世界上有一种鸟是没有脚的,只能一直的飞呀飞,累了便在风中睡觉。它一辈子只会下地一次,那就是死亡的时候。”
 
世界上也有那么一群人,他们一旦开始“跳舞”,就会一直跳啊跳,直到死亡才会按下停止键。这群人,就是HD患者。
 
2017年,有一段视频在网上流传,多个官方媒体转发报道。

亨廷顿病

 

视频中,韩爱华不由自主地挥舞着胳膊和腿,身姿怪异,形销骨立。当时的她,已经被确诊为HD晚期。她母亲也因该病去世多年。

 

那么,亨廷顿病究竟是一种怎样的疾病呢

让我们从名字的来源开始认识它吧!

 

发现与流行病学

亨廷顿病(Huntington’s disease,HD),又称为亨廷顿舞蹈病,1842年由Waters首次报道,1872年由美国医师乔治亨廷顿(George Huntington)系统描述而得名。HD是一种常染色体显性遗传的基底核和大脑皮质变性疾病,也是一种罕见且致命的神经退行性疾病。临床上以隐匿起病、舞蹈症、认知障碍和精神行为异常为特征。随着时间的推移,病情逐渐发展为影响走路、说话和吞咽,情绪波动、记忆认知障碍。
 亨廷顿病

 

发病年龄从儿童期至79岁不等,常见于30~50岁,20岁前诊断为此病的患者被称为青年型HD,但所占比例不足全部HD人数的10%。一般患者在中年发病,表现为舞蹈症,随着病情发展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力,病情大约会持续发展10年到20年,最终死亡。全世界的HD患病率为2.7/105。欧洲、北美和澳大利亚的发病率高于亚洲,日本、中国台湾地区仅为欧洲和北美的1/10,中国大概有3-4万的患病群体。

 

病理变化

研究人员发现,在HD患者中,大脑的纹状体、大脑皮质、黑质、视丘、视丘下核均发现萎缩,齿状核受到轻度影响。

 

纹状体

大脑中由几个核团构成的结构叫基底核,主要负责运动调控和运动学习。基底核的入口核团就叫纹状体,是大脑基底神经节的一部分,主要负责调节肌肉张力、协调各种精细复杂的运动。纹状体的γ氨基丁酸能中型多棘神经元,能接收来自大脑皮层的谷氨酰胺能神经元和来自黑质致密部的多巴胺能神经元两方面的投射。

 
中型多棘神经元可分为表达D1型多巴胺受体和D2型多巴胺受体的两个亚型,D1型介导直接通路,促进自主运动;D2型介导非直接通路,抑制不自主运动。HD前期中型多棘神经元大量凋亡,且D2型细胞死亡速率大于D1型,造成D2型减少,导致对不自主运动的抑制作用解除,从而出现舞蹈症。HD后期随疾病发展,D1型和D2型一同受损,这时舞蹈症得到减少,并出现运动受到抑制的情况,发生肌强直及肌张力障碍。

 

研究疗法

1.药物治疗

 

目前市面上尚不存在根治HD的药物,只有缓解作用的药物。
 
丁苯那嗪(tetrabenazine)和氘代丁苯那嗪(Deutetrabenazine),都属于中枢神经系统单胺转运蛋白2(VMAT 2)抑制剂。通过靶向抑制VMAT 2,阻断并抑制单胺类神经递质的储存。 
 亨廷顿病
                                                                              丁苯那嗪
 
丁苯那嗪半衰期短且副作用较大,相比之下,氘代丁苯那嗪可显著延长药物的半衰期且副作用小、安全性良好。
 亨廷顿病
                                                                         氘代丁苯那嗪
 
缬苯那嗪(valbenazine)是第一个(2017年)被美国FDA批准用于治疗成人迟发性运动障碍的药物,对HD的舞蹈症有较好的抑制作用。
 
普利多匹定(pridopidine)是一种选择性多巴胺D2受体(D2R)拮抗剂,同样对舞蹈症具有抑制作用。目前该药已进行多项临床试验,并取得可喜的成果,是备受关注的HD新药

 

2.抗体治疗

 

美国一家生物技术公司——Vaccinex公司旗下的产品VX15,是利用ActivMAb技术平台发现的一种新型单克隆抗体,可有效阻断Semaphorin 4D (SEMA4D) 的生物活性。
 
 
SEMA4D可同时触发中枢神经系统中先天性炎症细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)的活化,在HD和多发性硬化(m sclerosis,MS)等多种神经炎/神经变性疾病的病生理过程中有重要细胞调节功能,是治疗这类疾病的特异性分子靶标之一
 
临床前模型证明,抑制SEMA4D可有效缓解脑部神经炎症情况,从而减少神经元凋亡。在HD模型小鼠中, VX15显著抑制大脑皮质和胼胝体萎缩。
 亨廷顿病

 

VX15已于2016年已获得美国FDA颁发的孤儿药资格认定。

 

3.干细胞治疗

 

近年来,干细胞疗法被发现有望修复受损的神经元组织并替代受损神经元以改善病情。其中,包括人类胚胎干细胞(hESC)、诱导多能干细胞(hiPSC)和直接诱导干细胞(hiNSCs),当前均已取得一定进展。但这种疗法也存在一定的局限性,干细胞移植入体内后无法保证细胞的存活及定向分化,故这一手段还需继续探讨。

 亨廷顿病
 
还有基因治疗以及一种开创性治疗,下篇推文介绍,敬请期待!

 

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亨廷顿病

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*声明:RDDC数据和工具仅为科研使用,仅供参考,不可作为医学诊断和评判的最终定论。

 

参考文献及引用图片来源:
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[2] 陈韦洁, 叶民. 亨廷顿病的早期诊治临床研究进展[J]. 重庆医科大学学报, 2019(4):3.
[3]  Ross C A , Aylward E H ,  Wild E J , et al.Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects fortherapeutics.[J]. Nature Reviews Neurology, 2014, 10(4).
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[5]  Zuccato C , Valenza M ,  Cattaneo E .Molecular Mechanisms and Potential Therapeutical Targets in Huntington'sDisease[J]. Physiological Reviews, 2010, 90(3):905-981.
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