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糖尿病视网膜病变（下）之治疗篇
我们先前提到了糖尿病视网膜病变（DR）研究，并盘点了与之相关的几种常见动物疾病模型，发生DR的人通常会在视野里持续出现浮动的斑点，视力逐渐变得模糊，仿佛眼前的世界被打上了一团马赛克，连视力表上最大的E也看不清。
糖尿病视网膜病变通常对人造成渐进式损害，根据病变程度采取合理的治疗手段便显得尤为重要。本篇文章就让我们一起来了解DR疾病研究领域中的2个重要治疗途径——手术治疗和基因治疗。
一、手术治疗
目前对于DR的治疗，主要还是依赖手术，经由近年来医疗技术的迅猛发展，激光光凝术等治疗效果也更趋于理想。
1●全视网膜激光光凝术
20世纪60年代提出的全视网膜激光光凝术（Pan retinal photocoagulation, PRP）可以阻止增生型DR患者视力的进一步下降。PRP治疗的具体作用机制主要是：激光光凝诱导的瘢痕缓解了视网膜微循环的血流动力学，改善了视网膜的氧合，从而抑制血管内皮生长因子和其他因子的产生，以达到治疗目的。但由于激光本身具有破坏性，PRP治疗存在一定的副作用，如诱导视野暗点、并发玻璃体出血和继发性新生血管等。
2●玻璃体切除术
当增生型DR出现威胁视力的并发症，如玻璃体积血或牵拉性视网膜脱落，主要的治疗方法则以经睫状体平坦部玻璃体切割术为主，辅以PRP。
玻璃体切除术（Pars plana vitrectomy, PPV）通过对玻璃体的切除，一方面清除了眼内积血，患者眼底情况得以显露；另一方面减少了相应细胞因子如血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）和炎症因子的浓度，进一步改善了紊乱的眼内微环境。术中对纤维血管膜（Fibrovascular membranes, FVM）的剥离可解除牵拉作用而恢复视网膜的解剖结构，因此临床增生型DR患者进行PPV的治疗意义显著。
然而，由于新生血管区的易脆性，术中眼内出血往往无法避免（尤其在剥离FVMs时），这很大程度上加大了PPV的手术难度。既往临床眼底疾病，医生主要通过增加眼内压或电凝来抑制术中活动性出血，但长时间的高眼压状态可导致角膜上皮水肿，降低手术视野清晰度；且过度的电凝可导致视网膜坏死，加重术后炎症反应。利用玻切头清除视网膜多部位的反复出血或分离FVMs可造成新的视网膜裂孔，因此，增生型DR患者单纯进行PPV有一定的失败率。
二、基因治疗
相较于传统医学手段，基因治疗作为一个创新性研发领域，正在国内外如火如荼地发展着，同样地，也给DR疾病带来了新的诊疗契机。关于视网膜的基因疗法，这里举几个研究案例进行说明。
Colella等[1]使用VEGF转基因鼠模型，利用AAV载体介导可溶性受体sFlt-1编码基因转移，通过将该载体注射到视网膜下腔，使治疗基因在被注射的眼内表达，有效地抑制了视网膜内微血管异常的发生。
VEGF的上调与眼睛中的新生血管形成有关，Ambati等[2]以早产婴儿视网膜病变（Premature infant retinopathy, ROP）小鼠为模型，分别采用腺病毒和AAV载体介导sFlt-1基因转移，结果显示正常的小鼠眼部低表达VEGF，高表达sFlt-1，同时sFlt-1抑制VEGF的表达，对眼部起到保护作用。然而，在ROP小鼠眼内VEGF表达量显著升高，而sFlt-1则受抑制，实验通过病毒介导细胞内sFlt-1基因的高表达，对ROP小鼠起到治疗作用。
Díaz-Lezama等[3]使用了同样由AAV载体介导的血-视网膜屏障受损抑制剂，探讨其对于糖尿病性黄斑水肿的疗效。利用STZ诱导大鼠糖尿病，2周之后能通过检测眼玻璃体中白蛋白的含量判断出血-视网膜屏障受损，白蛋白含量显著提高。而在诱导糖尿病两周之后注射了过表达VEGF抗体AAV的大鼠眼中的白蛋白含量能维持正常，侧面上证明了该基因治疗方法对血-视网膜屏障的保护。
图1 通过视网膜铺片和qPCR证明AAV2 能成功转导目的基因[3]
图2 糖尿病大鼠注射了过表达VEGF抗体AAV前后的白蛋白含量[3]
参考文献：
【1】Colella, P., & Auricchio, A. (2010). AAV-mediated gene supply for treatment of degenerative and neovascular retinal diseases. Current gene therapy, 10(5), 371–380.
【2】Ambati, B. K., Patterson, E., Jani, P., Jenkins, C., Higgins, E., Singh, N., Suthar, T., Vira, N., Smith, K., & Caldwell, R. (2007). Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 contributes to the corneal antiangiogenic barrier. The British journal of ophthalmology, 91(4), 505–508.
【3】Díaz-Lezama, N., Wu, Z., Adán-Castro, E., Arnold, E., Vázquez-Membrillo, M., Arredondo-Zamarripa, D., Ledesma-Colunga, M. G., Moreno-Carranza, B., Martinez de la Escalera, G., Colosi, P., & Clapp, C. (2016). Diabetes enhances the efficacy of AAV2 vectors in the retina: therapeutic effect of AAV2 encoding vasoinhibin and soluble VEGF receptor 1. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology, 96(3), 283–295.
[1] Methods & Clinical Development, 24, 210-221.
[2]Buck, T. M., & Wijnholds, J. (2020). Recombinant adeno-associated viral vectors (rAAV)-vector elements in ocular gene therapy clinical trials and transgene expression and bioactivity assays. International journal of molecular sciences, 21(12), 4197.
[3]Telias, M., Denlinger, B., Helft, Z., Thornton, C., Beckwith-Cohen, B., & Kramer, R. H. (2019). Retinoic acid induces hyperactivity, and blocking its receptor unmasks light responses and augments vision in retinal degeneration. Neuron, 102(3), 574-586.
[4]Lee, S. H., Kim, Y. S., Nah, S. K., Kim, H. J., Park, H. Y., Yang, J. Y., ... & Park, T. K. (2018). Transduction patterns of adeno-associated viral vectors in a laser-induced choroidal neovascularization mouse model. Molecular Therapy-Methods & Clinical Development, 9, 90-98.
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