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「猫眼症」之殇，眼里夺命肿瘤的背后来路......【罕见病并不罕见】

RB的诊断

早期诊断和治疗是影响视网膜母细胞瘤（RB）预后的关键因素。除强调新生儿及儿童常规眼底检查，以早期发现RB外，尚应重视RB的分子诊断。其内容包括2方面：患者Rb1基因突变筛查和患者亲属症状前及产前诊断，后者为评定RB患病风险、预防和优生优育的一项关键性措施。

具体的临床诊断有：

❖X线片

可见到钙化点，或视神经孔扩大。

❖B超检查

可分为实质性和囊性两种图形，前者可能为早期肿瘤，后者代表晚期肿瘤。

❖CT检查

（1）眼内高密度肿块。

（2）肿块内钙化斑，30～90%病例有此发现可作为诊断根据。

（3）视神经增粗，视神经孔扩大，说明肿瘤向颅内蔓延。

荧光眼底血管造影：早期即动脉期，肿瘤即显荧光，静脉期增强，且可渗入瘤组织内，因荧光消退迟，在诊断上颇有价值。

❖其他

前房细胞学检查、尿化验、乳酸脱氢酶（LDH）的活力测定、同位素扫描、巩膜透照法、癌胚抗原等。

猫眼症

图1 视网膜母细胞瘤患者的眼内肿块

小鼠模型

建立视网膜母细胞瘤小鼠模型并对模型进行评价。为进一步药物研发提供基础。

RB小鼠模型的建立方法是选用人源视网膜母细胞Y-79，使用CCK-8的方法获得生长曲线，然后将一定数量的细胞注入BALB/c-nu小鼠的玻璃体内，通过裂隙灯、病理组织学和免疫组化对RB小鼠模型进行检查。

建立RB小鼠模型，观察到眼内云团样物质，病理学观察到菊形团、小花样或团块样生长的结构，免疫组化染色观察到未分化型（菊形团或小花样结构）NSE、GFAP、S100阳性，未分化型（团块状等）为NSE、GFAP、S100阴性，可判断为RB小鼠模型，可作为RB小鼠模型的评价指标^[1]。

图2 肿瘤生长变化

（a）为肿瘤细胞注射前；

（b）为肿瘤细胞注射后1周，出现灰色云团样；

（c）肿瘤细胞注射后2周，灰色云团样变白，似白瞳症；

（d）肿瘤细胞注射后3周，肿块变大、变白；

（e）肿瘤细胞注射后4周，肿块增大、变白；

（f）肿瘤细胞注射后5周，肿块覆盖整个眼球，伴有血管不规则生长；

（g）肿瘤细胞注射后6周，肿块覆盖整个眼球，伴有血管不规则生长，中间开始出现无血管区。

（h）、（i）肿瘤细胞注射后7~8周，肿瘤突出眶外，伴随血管生长，有的已经发生肿瘤破溃，表明呈坏死表现^[2]。

RB肿瘤的自发退变

RB肿瘤有很高的自发退变率，达1.8～3.2%。RB自发退变表现为2种形式：RB眼球痨和视网膜细胞瘤（retinocytoma，RC）。RB、RC或RB眼球痨可发生在同一患者不同眼或同一家庭不同成员中，三者间有某些内在联系^[3]，如果可以揭示这些内在规律或RC的发病机制，就有可能阐明RB的退变机制，但目前有关RC的基础研究几乎是空白。

RB较高的自发性退变率提示，肿瘤是可能完全攻克，因人体本身就能够产生拮抗肿瘤细胞生长的机制。以往关于RB自发退变的假说包括肿瘤血供不足、局部因素的钙毒作用、免疫机制、凋亡及肿瘤的终末分化现象等^[4]。组织学观察结果显示，退变萎缩的RB眼球内，有大片凝固性坏死灶，高倍镜下在坏死组织中可见影细胞样的菊花团结构，提示可能是瘤细胞终末分化引起了细胞死亡。如有不完全的坏死灶，则坏死灶周边可见大量的凋亡细胞和一些以淋巴细胞、浆细胞为主的炎性细胞浸润；RB自发退变患者细胞毒T淋巴细胞的活性及血清免疫复合物水平增高；以上均表明机体的免疫因素与肿瘤细胞坏死密切相关。基于这些因素，RB治疗的研究方向应重点从诱导分化和免疫治疗入手。

治疗方式

❖手术疗法

仍是目前较好的治疗方法。如是单眼，肿瘤尚局限于眼球内时，要早期行眼球摘除术。手术时切断的视神经不能短于1厘米。术后病理检查，如发现肿瘤已侵及视神经残端者，应进行放疗，如眶内容亦受累还应进行眶内容剜除术，术后放疗加化疗。

❖分化治疗

除使用视黄酸、维生素D3等分化剂外，尚应将控制生长分化的一些基因如GW112等，导入RB瘤细胞内，用基因疗法进行瘤细胞的分化治疗，其效果可能显著优于单纯使用分化剂。另外，中西医结合治疗RB退变及分化逆转的探索，也可能是另一潜在的方向。

❖免疫疗法

目前认为本病与免疫改变有关，故设想采用免疫抑制剂治疗，替哌等，以控制肿瘤的增殖。也可用特异性Rb转移因子、基因工程Rb单克隆抗体及其生物导弹，细胞因子（rIL-2、rIFN、rTNF）、TIL、LAK细胞等联合治疗可获较好效果^[5]。

❖基因治疗

有学者采用CB/17SCID鼠皮下的模型，构建编码MDA-7（黑色素瘤分化相关基因-7）的腺病毒载体，导入肿瘤组织中，肿瘤体积明显缩小，用TUNEL方法检测观察到肿瘤细胞出现明显凋亡，采用免疫组织化学方法观察抑制血管生成作用实验组高于对照组^[6]。其次临床上已经开始了初步的探索，有学者选取双眼患者8名（均已摘除一眼，另一眼RB细胞已经在玻璃体内播散），应用HSV-TK/GCV（单纯疱疹病毒胸苷激酶/丙氧鸟苷）系统基因治疗后，所有患者均获得临床效果，其中一名患者治疗后，监测27个月未查及肿瘤生长，所有患者未出现肿瘤经眼部注射球外蔓延。HSV-TK/GCV系统对RB有较好的疗效前景，但其对眼内正常组织的毒副作用等问题还需要进一步研究和解决^[7]。

随着人们对多基因异常的不断研究，以及对的反义基因和免疫基因治疗的探索，基因治疗策略将不断完善，实验研究与临床应用的差距会逐步缩小。未来RB的基因治疗将向着靶向、精准、安全、高效的方向发展和完善。

❖其他

放射疗法、冷冻疗法、光凝疗法、化学疗法、光动力疗法等。