打针太贵？中大科研团队开发出缓释生长激素的微针贴片

研究团队此次开发出一种基于丝蛋白的微针贴片（PAA/NaHCO₃-Silk MN），用于重组人生长激素（rhGH）的持续释放（图1）。丝蛋白作为一种友好的蛋白质载体材料，可在温和的全水条件下构建，保证rhGH的活性。为了实现MN贴片的主动分离，他们在PAA分离层中添加了起泡物质NaHCO₃，形成了活性背衬。将这种MN贴片按压到皮肤上1分钟后，PAA吸收皮肤间质液后产生H⁺，它与NaHCO₃反应后生成CO₂气体，从而实现MN贴片的主动分离。

 图1 主动分离MN贴片的设计

为了确定MN贴片是否能有效递送药物，研究人员将TRITC-BSA作为模拟药物装载到MN贴片中，并在猪皮上进行了离体测试。将测试的贴片贴在猪皮上1分钟，然后剥离。他们发现，主动分离MN贴片的分离效率超过95%，而对照组PAA-Silk MN贴片仅为32%。同时，主动分离MN贴片药物递送的效率是PAA-Silk MN贴片的4倍。这表明，主动分离MN贴片可以在快速高效分离的同时保证极高的药物递送效率。

接下来，研究人员探索了主动分离MN贴片可控释放rhGH的能力。他们发现，控制MN贴片的退火条件可获得不同的释放曲线。在某些条件下，MN贴片中的TRITC-rhGH可在2小时内释放20%，而其余80%在16天内持续释放。在综合分析药物扩散机制和丝蛋白的二级结构后，作者认为退火处理增加了丝蛋白β-折叠结构的含量，降低了丝蛋白在水中的溶解度，因此形成了相对稳定的MN刚性结构。

为了降低成本，作者希望这款MN贴片能够实现常温运输和储存，于是将MN贴片在室温下置于干燥器内1个月，然后测试rhGH的结构和功能以验证其在储存过程中的稳定性。分析结果表明，rhGH的稳定性和活性不仅在MN贴片的加工过程中得以保持，而且在贴片于室温放置1个月后仍得以保持。

为了探索从MN贴片上释放的rhGH的药代动力学和活性，研究人员将MN贴片按压在SD大鼠皮肤上1分钟后进行检测，发现大鼠血浆中的rhGH浓度在6小时后达到峰值，并在7天后下降到与对照组同一水平。同时，MN贴片可使大鼠在15天内持续产生高水平的IGF-1，这是hGH活性的生物标志物。这些结果表明，主动分离MN贴片可在7天内持续释放rhGH，同时保持rhGH的生物活性。

那么，这种MN贴片是否可用于生长激素缺乏症的治疗？研究人员以切除垂体的大鼠作为GHD模型（该大鼠模型由赛业生物提供），开展了后续实验。每只大鼠每周使用一张贴片，连续三周。对照大鼠则每天注射rhGH，连续21天。作者发现，在增加GHD大鼠的体重和身高方面，每周一次的MN贴片达到的效果与每天注射rhGH相当（图2）。同时，MN贴片还能显著改善GHD大鼠的骨骼质量。

图2 MN贴片与注射rhGH的效果对比

此外，PAA/NaHCO₃-Silk MN系统还具有出色的生物降解性，在体内21天后就已完全降解。它还具有良好的生物兼容性，在21天的治疗过程中没有观察到明显的副作用，适合临床应用。

研究人员在此以蚕丝蛋白为原料，研制了一种用于治疗生长激素缺乏症的活性MN贴剂，可用于rhGH的持续释放。与皮下注射相比，MN贴片可实现自我管理，1分钟即可完成给药，无明显痛感，适合活泼好动的儿童。MN贴片可在大鼠体内持续释放rhGH达7天以上，效果与每天注射rhGH相当。此外，MN贴片不需要冷链运输和储存，在室温下可保持稳定1个月。

总之，该研究所开发的MN贴片可以显著提高患者的依从性，增加药物的可及性，满足当前亟需的临床需求，提高GHD患者的临床治疗效果。