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打针太贵?中大科研团队开发出缓释生长激素的微针贴片

生长激素在人体生长发育中起着关键作用。若脑垂体分泌的生长激素不足,可能会导致儿童发育缓慢和身材矮小,这种疾病被称为生长激素缺乏症(GHD)。除了影响身高,生长激素缺乏也会增加青少年抑郁和焦虑的风险,严重影响患者的身心健康。

 

目前的主流的治疗方案是生长激素替代疗法,即每天皮下注射重组人生长激素(rhGH)。经过多年的临床实践,这种方法被证明是安全有效的。然而,生长激素缺乏症通常需要持续治疗,天天打针的状况也许要维持数年,每年的费用高达几万元,这给患者及其家庭带来了沉重的精神和经济负担。根据美国的一项调查,由于不堪重负,超过40%的GHD患者在13岁之前就停止治疗。

 

为了解决这些问题,中山大学研究团队及广州市妇女儿童医疗中心研究团队联合开发出一款缓释生长激素的微针贴片,可用于生长激素缺乏症的治疗。这项研究成果于近日发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》杂志上,这种新的贴片可显著提高患者依从性,降低患者的经济负担。

 

缓释生长激素微针贴片

 

研究材料与方法

在这项研究中,研究人员制备出一种主动分离的微针贴片(MN贴片),并通过体外和体内实验对其进行测试。作者在体外测试了MN贴片的分离效率、rhGH释放曲线及其稳定性。对于体内实验,作者从赛业生物购得垂体切除的雄性大鼠,作为生长激素缺乏症的研究模型评估了MN贴片的体内药代动力学、治疗效果和降解。

 

技术路线

01设计缓释生长激素的MN贴片

02在体外测试MN贴片的分离效率和给药效率

03测试MN贴片可控释放rhGH的能力

04在体内测试MN贴片释放rhGH的药代动力学

 

研究结果

1.MN贴片的设计与制作

研究团队此次开发出一种基于丝蛋白的微针贴片(PAA/NaHCO3-Silk MN),用于重组人生长激素(rhGH)的持续释放(图1)。丝蛋白作为一种友好的蛋白质载体材料,可在温和的全水条件下构建,保证rhGH的活性。为了实现MN贴片的主动分离,他们在PAA分离层中添加了起泡物质NaHCO3,形成了活性背衬。将这种MN贴片按压到皮肤上1分钟后,PAA吸收皮肤间质液后产生H+,它与NaHCO3反应后生成CO2气体,从而实现MN贴片的主动分离。

 

缓释生长激素微针贴片

 图1 主动分离MN贴片的设计

 

2.主动分离MN贴片的体外测试

为了确定MN贴片是否能有效递送药物,研究人员将TRITC-BSA作为模拟药物装载到MN贴片中,并在猪皮上进行了离体测试。将测试的贴片贴在猪皮上1分钟,然后剥离。他们发现,主动分离MN贴片的分离效率超过95%,而对照组PAA-Silk MN贴片仅为32%。同时,主动分离MN贴片药物递送的效率是PAA-Silk MN贴片的4倍。这表明,主动分离MN贴片可以在快速高效分离的同时保证极高的药物递送效率。

 

接下来,研究人员探索了主动分离MN贴片可控释放rhGH的能力。他们发现,控制MN贴片的退火条件可获得不同的释放曲线。在某些条件下,MN贴片中的TRITC-rhGH可在2小时内释放20%,而其余80%在16天内持续释放。在综合分析药物扩散机制和丝蛋白的二级结构后,作者认为退火处理增加了丝蛋白β-折叠结构的含量,降低了丝蛋白在水中的溶解度,因此形成了相对稳定的MN刚性结构。

 

为了降低成本,作者希望这款MN贴片能够实现常温运输和储存,于是将MN贴片在室温下置于干燥器内1个月,然后测试rhGH的结构和功能以验证其在储存过程中的稳定性。分析结果表明,rhGH的稳定性和活性不仅在MN贴片的加工过程中得以保持,而且在贴片于室温放置1个月后仍得以保持。

 

3.主动分离MN贴片的体内测试

为了探索从MN贴片上释放的rhGH的药代动力学和活性,研究人员将MN贴片按压在SD大鼠皮肤上1分钟后进行检测,发现大鼠血浆中的rhGH浓度在6小时后达到峰值,并在7天后下降到与对照组同一水平。同时,MN贴片可使大鼠在15天内持续产生高水平的IGF-1,这是hGH活性的生物标志物。这些结果表明,主动分离MN贴片可在7天内持续释放rhGH,同时保持rhGH的生物活性。

 

那么,这种MN贴片是否可用于生长激素缺乏症的治疗?研究人员以切除垂体的大鼠作为GHD模型该大鼠模型由赛业生物提供),开展了后续实验。每只大鼠每周使用一张贴片,连续三周。对照大鼠则每天注射rhGH,连续21天。作者发现,在增加GHD大鼠的体重和身高方面,每周一次的MN贴片达到的效果与每天注射rhGH相当(图2)。同时,MN贴片还能显著改善GHD大鼠的骨骼质量。

 

缓释生长激素微针贴片

图2 MN贴片与注射rhGH的效果对比

 

此外,PAA/NaHCO3-Silk MN系统还具有出色的生物降解性,在体内21天后就已完全降解。它还具有良好的生物兼容性,在21天的治疗过程中没有观察到明显的副作用,适合临床应用。

 

研究结论

研究人员在此以蚕丝蛋白为原料,研制了一种用于治疗生长激素缺乏症的活性MN贴剂,可用于rhGH的持续释放。与皮下注射相比,MN贴片可实现自我管理,1分钟即可完成给药,无明显痛感,适合活泼好动的儿童。MN贴片可在大鼠体内持续释放rhGH达7天以上,效果与每天注射rhGH相当。此外,MN贴片不需要冷链运输和储存,在室温下可保持稳定1个月。

 

总之,该研究所开发的MN贴片可以显著提高患者的依从性,增加药物的可及性,满足当前亟需的临床需求,提高GHD患者的临床治疗效果。

 

原文检索:

Li Yang, Qingyun Liu, Xinhui Wang, Nansha Gao, Xiuzhen Li, Hongzhong Chen, Lin Mei, Xiaowei Zeng. Actively separated microneedle patch for sustained-release of growth hormone to treat growth hormone deficiency. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2022, ISSN 2211-3835. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.04.015.

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