细数RHO：视网膜色素变性研究下的热门基因（眼科基因治疗小鼠模型推荐）

RHO基因定位于3q21-24，长度为6.952kb，包含4个内含子和5个外显子，其编码的视紫红质蛋白主要在视杆细胞外节中表达，对于光信号转导至关重要。大多数RHO突变导致视紫红质在感光细胞中高表达水平，使得大量的突变蛋白细胞定位异常、聚集、蛋白质降解严重超负，造成感光细胞凋亡，不能行使正常的光信号转导功能。RHO突变型RP患者多于20岁前出现首发症状。

目前对RHO基因突变的研究认为其致病机制主要为gain of function，包括影响了：（1）视紫红质蛋白质折叠，造成内质网压力以及蛋白质聚集体形成；（2）11-顺式视黄醛结合，Ｇ蛋白偶联活化，视紫红质抑制蛋白的结合与内吞作用；（3）视紫红质的细胞运输，包括高尔基体后的运输靶向外段上膜等。

目前有超过150个RHO基因突变被鉴定与显性RP相关，其中错义突变为主。RHO基因突变在欧美人群尤其是美国人群中突变率最高，而在亚洲人群中突变率较低。

P23H是第一个被发现的RHO基因突变，在美国患者中约占12%，而在其他国家人群患者中却很少发现。P23H的RHO基因突变导致蛋白不能正确折叠，造成内质网压力及细胞毒性，最终导致视杆细胞退化。视紫红质蛋白末端的347编码区则是另一个基因突变的热点，有6个不同的突变类型：P347T、P347A、P347S、P347Q、P347L、P347R，其中P347L最常见，在显性RP中突变率为3.6%，仅次于P23H，国内研究报道P347L是一个较常见突变位点^[2]。

RHO突变分为两类：A类突变导致早期丧失夜间视力和整个视网膜的视杆功能异常；B类突变会导致更缓慢的疾病进展，患者至少在视网膜的某些部分将正常的视杆感光细胞保留到成年期。从临床表型来看，P347L较P23H更严重^[10]。

由于受影响细胞的生存能力延长，B类突变患者更适合进行基因治疗。对于显性疾病，治疗可能需要抑制突变等位基因以避免其抑制作用；或通过基因校正，使用基因编辑来同时实现基因扩增和突变抑制。几乎所有特征化的RHO突变体都是显性的，因此可能需要沉默突变等位基因以防止失明，同时需要增加正常基因表达以便更好地治疗疾病^[3]。

动物模型的应用有助于推动RHO相关的潜在治疗方法向临床试验进一步转化，该基因突变导致的adRP啮齿动物模型包括：含有T17M、P23H、S334X或P347S等突变的人源化大小鼠模型。目前，靶向RHO基因以治疗RP的基因疗法有siRNA、ASO、CRISPR等。

在RHO基因突变导致的RP中，可应用的基因疗法较多，且目前大多基因治疗处于临床前期，发展前景乐观。关于研发阶段中所使用到的动物模型，人源化小鼠无疑是大多数科研及药企人员更青睐的选项，相信赛业生物为此布局的RHO人源化及热点突变人源化小鼠能带来更多的助力。

注：KO：基因敲除；CKO：条件性敲除；MU：基因点突变；Humanization：人源化