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什么是免疫系统人源化?免疫系统人源化模型有哪些?

什么是免疫系统人源化?

人源化小鼠是指携带功能性人类基因、细胞、组织、器官/免疫系统的小鼠,可用于生物医学研究和临床治疗方案的开发。其中,免疫系统人源化小鼠,也称为人免疫系统重建小鼠,是指通过将人的造血干细胞、免疫细胞或组织移植到免疫缺陷小鼠体内,使其具有人的免疫功能的小鼠模型。常见的免疫系统人源化小鼠包括PBMC人源化小鼠和HSC人源化小鼠。

 

PBMC人源化小鼠

PBMC人源化小鼠模型是通过人外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell, PBMC)移植到小鼠体内制造的免疫系统人源化小鼠模型。该模型重建时间短(约1-2周),且重建以人源T细胞为主。同时,由于人源T细胞对小鼠受体的细胞的攻击,PBMC人源化小鼠会产生移植物抗宿主病(Graft vs. Host Disease, GvHD),主要表现为小鼠体重明显下降、弓背、腹泻、脱毛、脱皮等。PBMC人源化小鼠的实验窗口期较短(一般移植后第4-6周出现致死性GvHD)

 

HSC人源化小鼠

HSC人源化小鼠是一种用于研究人类造血和免疫系统的动物模型。通过将人造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)移植到免疫缺陷小鼠体内,人HSC在小鼠体内发育,产生多谱系人免疫细胞分化,包括淋系的T、B、NK细胞。由于这些人源免疫细胞是在小鼠体内发育而来,对小鼠产生免疫耐受,通常不会发生GvHD,小鼠寿命较长

 

免疫系统人源化模型推荐

赛业生物在自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG基础上,分别移植了人外周血单个核细胞和造血干细胞以构建免疫系统重建小鼠,可以更有效地模拟人体免疫应答,为肿瘤免疫、自身免疫性疾病、特异性传染疾病的临床前研究提供了优秀模型

 

小鼠名称

人源移植物

重建时间

免疫重建情况

研究应用

huPBMC-C-NKG

PBMC

3周人源化比例达到40%以上

以T细胞为主,占比90%以上

肿瘤免疫研究抗GvHD药物研究感染疾病研究基因治疗无交叉反应的药物靶点研究免疫原性试验

huHSC-C-NKG

脐带血来源的HSC

6周人源化比例达50%以上

重建多种免疫细胞

肿瘤研究免疫学研究自身免疫性疾病研究药物代谢和毒性研究

 

模型验证——以huHSC-C-NKG小鼠为例

huHSC-C-NKG小鼠是通过将脐带血来源的人类CD34+造血干细胞分选出来,移植到赛业生物自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG体内,在小鼠体内形成人类免疫系统,然后通过监测小鼠的免疫系统和细胞组成,用以探讨人类免疫系统的发育、维持和功能

 

成年鼠工艺

人源化小鼠

人源HSC移植C-NKG后的人源化比例

 

人脐带血来源的HSC移植到C-NKG后,小鼠外周血hCD45%从6周起显著升高,人源化比例均值超过50%,重建速度较快,重建成功率较高

 

人源化小鼠

人源HSC移植C-NKG后的T细胞和B细胞比例

 

人源HSC移植C-NKG后,前期以B细胞重建为主,T细胞从重建后12周起明显提升,重建后14周T细胞均值达30%,并在随后的重建中稳步提升

 

人源化小鼠

人源HSC移植C-NKG后的体重和生存期展示

 

乳鼠工艺

人源化小鼠

人源HSC移植C-NKG(newborn)后的人源化比例

 

人脐带血来源的HSC移植到C-NKG(newborn)后,小鼠外周血hCD45%从8周起显著升高,重建成功率较高

 

人源化小鼠

人源HSC移植C-NKG(newborn)后的T细胞和B细胞比例

 

人源HSC移植C-NKG(newborn)后,T细胞从重建后12周起比例明显提升,重建14-20周期间,T细胞平均值在30-45%;B细胞前期比例较高,随着其他免疫细胞的发育,其比例逐渐降低。

 

人源化小鼠

人源HSC移植C-NKG(newborn)后NK和Monocyte的比例

 

人造血干细胞在C-NKG(newborn)上重建,NK和Monocyte表现出较高比例,符合人体外周血NK和Monocyte占比

 

人源化小鼠

人造血干细胞在C-NKG(newborn)上重建,体重及生存期展示

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