小核酸药物临床前药理药效平台

小核酸药物因其候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、特异性强以及临床开发成功率高等特点，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的“第三次制药浪潮”。赛业生物针对小核酸药物临床前研究的特点，开发了一系列适应小核酸药物开发的HUGO-GT™全基因组人源化模型，并能提供包括体外药物活性筛选、体内药物分布、non-GLP安全性评价以及体内药理药效等一站式服务。

体内药效评价——小核酸药物评价模型

赛业生物针对小核酸药物临床前研究的特点，开发了一系列适应小核酸药物开发药物评价小鼠模型，即HUGO-GT™全基因组人源化模型。基于TurboKnockout-Pro技术自主研发，该模型不仅能代替已有模型满足大部分药企的临床前实验需求，并且能更好地用于药物临床前研发，特别是对于基因序列完整性具有高要求的ASO、CRISPR和siRNA等多种基因治疗药物。在DMD、RHO等相关疾病基因治疗管线中，已有多例使用人源化疾病模型进行临床前药物研发的成功案例。

基于丰富的项目经验和专业研发团队，赛业生物可提供高效的全基因组人源化定制服务，不仅可以定制长达350Kb的大片段基因定点打靶，还可在已有的野生型HUGO-GT^™全基因组人源化ES细胞上进行基因再修饰，快速获得疾病模型，构建时间更短，阳性率更高，为研究提供更理想的对照组和实验组动物模型。

• 小核酸药物评价模型精选

• 小核酸药物评价模型优势

1. HUGO-GT™全人源化模型致病基因的全长覆盖，包含替换鼠源的UTR、外显子及内含子区域，相较于传统模型，其人源化程度更高，可以满足大多数药企及科研人员的项目需求，且没有专利及产权纠纷。
2. HUGO-GT™ 全人源化模型适用于多种药物临床前实验，例如ASO/CRISPR/siRNA等多种基因治疗方式。
3. HUGO-GT™ 模型的人源化区域与人类所携带的致病基因一致，能被小鼠良好地兼容，其质控已通过内部研发数据验证；且基于深入的管线调研，该模型人源化区域覆盖大部分药物靶点，便于高效的药物筛选。
4. 针对研究人员的需求，我们也可提供定制或合作开发基因编辑小鼠模型，如基因敲除/敲入、点突变、人源化小鼠模型等，加速小核酸药物药效学验证实验的开展。

小核酸药物生物分析

小核酸药物体外药效评价

• 体外活性筛选和验证：mRNA/protein KD
• 代谢产物活性试验
• 脱靶分析试验

小核酸药物临床前药理药效平台优势

• 优质的HUGO-GT™全基因组人源化模型

我们在罕见病领域拥有极为全面的、全人源化替换的动物模型，更贴切核酸药物研发的要求，并支持人源化模型定制化突变服务，可模拟人类疾病的发生发展过程，助力开发治疗方案。

• 丰富的药物研发项目经验

国际知名专家团队领衔，已支持多项重大科研项目顺利实施，在核酸药物研发方面，拥有丰富、专业的药物发现和开发经验。

• 成熟稳定的综合服务平台

从体外药效评价，到各类疾病动物模型，再到药物生物分析，均可由赛业生物临床前药理药效CRO服务平台提供支持，确保在同一体系下项目研究数据的连贯性。

• AAALAC和ISO9001:2015双重质控

双重认证，双重保障，ISO9001:2015认证确保向广大专家学者提供的所有产品和技术服务符合国际标准，AAALAC认证表明了赛业生物尊重动物福利和伦理、重视生物安全的负责任态度。

研究案例

——以SMN2全人源化小鼠B6-hSMN2(SMA)为例

图1. 靶向SMN2的ASO对B6-hSMN2(SMA)小鼠SMN蛋白和运动神经元的影响。以Spinraza公开信息为基础，合成与其结构和功能类似的反义寡核苷酸，并以脑室内注射（icv）和皮下注射（s.c.）的方式，分别给予B6-hSMN2(SMA)小鼠不同剂量的ASO10-27。数据显示，脑室内注射（icv）的ASO可以增加B6-hSMN2(SMA)小鼠脑部SMN蛋白表达量（图1 a）和脊髓前角运动神经元个数（图1 b）。

图2. ASO处理提升B6-hSMN2(SMA)小鼠存活率并延缓组织病变。通过脑室内注射（icv）方式给药的B6-hSMN2(SMA)小鼠生存率明显提升，小鼠在78日龄仍保持存活。未经ASO治疗的B6-hSMN2(SMA)小鼠在35日龄出现脚趾坏死和断尾，ASO治疗组小鼠仅在43日龄出现脚趾轻微肿胀，未见脚趾坏死且尾巴尚存。在78日龄，部分ASO处理组小鼠才出现断尾现象，但仍未见脚趾坏死。