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罕见病十宗罪2：为什么说全人源化小鼠更适合“男多女少”的血友病研究
上一期我们提到了关于眼科热门靶点RHO是如何实现「1+1=1」式基因治疗的，本期一起来关注血液罕见病——由FⅧ（F8）、FⅨ（F9）基因突变引起的血友病。该疾病患者终身伴有自发性或外伤后长时间出血不止的倾向，连日常的轻微碰撞都有可能引发出血而危及生命，因此也被称之为“玻璃人”。如何攻克血友病、拓展其研究深度是许多人关心的问题。
FⅧ、FⅨ的致病机理
血友病A（FA）和血友病B（FB）是由于FⅧ和FⅨ基因的突变而引起的血液凝固紊乱的X染色体隐性遗传病，正因为是X染色体隐性疾病，只有当父母双方都携带致病基因时，女孩XX才会发病，而男孩XY因为只有一条X染色体，只要父母双方一方携带致病基因，男孩就有可能致病，故临床上血友病常为男孩发病。
FⅧ和FⅨ凝血因子是人体血液凝固过程中不可或缺的成分，当这些基因受到突变时，人体无法产生足够的凝血因子，从而导致患者在受伤或手术后无法正常止血。
FⅧ基因已报道的突变多达3000种以上，其中错义突变和无义突变约占57.4%，主要在肝脏中表达，遗传异质性高，无突变热点，但F8基因内含子22倒位是重型血友病A主要原因，即FⅧ基因在内含子22处发生断裂和倒位，使FⅧ基因外显子1-22与外显子23-26分离，无法进行正常转录，造成FⅧ因子严重缺乏，导致重型血友病A的发生[1]。
FⅨ基因突变数据库中已报道3000多种相关突变，其中点突变（60.8%）占了最大的比例，大片段缺失约占其中的7.5%，无突变热点报道。
FA和FB的基因治疗
血友病A（约1/5000）较血友病B发病率高（约1/25000），长期以来血友病A被认为是基因治疗的理想靶点，因为1%-5%的正常血浆FⅧ可以显著改善患者的生活质量，比如最常见的酶替代疗法管线，Spark公司的Spk-9001，把FⅨ变体Padua特异表达在肝脏细胞内来改善凝血功能，达到治本效果。
为了能从根本上治疗血友病，Intellia公司通过CRISPR/Cas在非人灵长类动物的肝脏中靶向插入FⅨ基因，可产生正常水平或更高水平FⅨ，目前正在IND申请阶段[2]；同时文献中也有许多CRISPR疗法[3-4]。可以看出CRISPR疗法在治疗血友病中有着光明的前景，这也对小鼠模型的基因人源化程度提出了更高的要求。特别是FⅧ和FⅨ基因的致病突变多且异质性强，而文献中现有研究以KO小鼠为主，无法满足基因疗法对临床前动物模型的要求。
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应运而生的血友病全人源化模型
针对当前的研究困境，赛业生物启动了「下一代全基因组人源化模型构建计划」HUGO-GTTM（HUGO-GT: Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy），成功构建了血友病相关的全基因组人源化模型：hFⅧ和hFⅨ小鼠，在X染色体上用人FⅧ或人FⅨ基因（全基因组）原位替换鼠源基因，可以实现动物模型与人类疾病致病机理同源性一致。
| 血液疾病 | 英文名称 | 打靶基因 | 打靶方式 |
| 先天性纯红细胞再生障碍性贫血 | Diamond-Blackfan anemia, DBA | Flvcr1 | KO、CKO |
| 范可尼贫血 | Fanconi anemia, FA | Fanca | CKO |
| Usp1 | KO、CKO | ||
| 血小板无力症 | Glanzmann's thrombasthenia, GT | Itga2b | KO、CKO、MU |
| 血友病A | Hemophilia A, FA | FⅧ（F8） | KO、CKO、Humanization |
| (WT、MU) | |||
| 血友病B | Hemophilia B, FB | FⅨ（F9） | KO、CKO、Humanization |
| (WT、MU) | |||
| 血友病C | Hemophilia C, FC | FⅪ（F11） | KO、CKO、Humanization (WT) |
| β地中海贫血 | β-thalassemia | Hbb-bs+Hbb-bt | KO |
X染色体基因突变导致的疾病除了血友病，还有MeCP2基因突变导致的雷特综合征、DMD基因导致的杜氏肌营养不良症等，赛业生物可以提供hFⅧ、hFⅨ、FⅪ、hMeCP2、hDMD等HUGO-GTTM全基因组人源化小鼠，并在该基础上构建热门点突变疾病模型，更适用于遗传性疾病研究和基因治疗药物开发。
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