如何抗抑郁？中医科学院团队解析经皮耳迷走神经刺激抗抑郁的分子机制

之前的研究发现，taVNS是通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR）发挥抗炎作用的。它是大脑中表达最丰富的烟碱型乙酰胆碱受体之一，在大脑皮层、下丘脑及其他脑区表达。α7nAchR的敲除和特异性拮抗剂的阻断都能够破坏迷走神经的抗炎作用。此外，JAK2/STAT3和NF-κB信号通路也是炎症的主要调控因子，被认为与α7nAchR的抗炎作用有关。

为此，研究人员探讨了taVNS能否改善大鼠的抑郁样行为并抑制神经炎症，并进一步探讨了taVNS作用的分子机制，其抗抑郁作用是否通过α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB通路介导。研究者首先建立了大鼠的抑郁症模型。实验分为空白对照组、模型对照组、taVNS组和α7nAchR^−/−+taVNS组，操作方案如图1所示，其中α7nAchR^−/−大鼠由赛业生物提供。

实验操作方案的示意图^[1]

研究人员接下来通过糖水偏好实验（SPT）、强迫游泳实验（FST）和旷场实验（OFT）来评估大鼠的抑郁样行为。研究者发现，与空白对照组相比，模型对照组的糖水偏好指数明显下降，强迫游泳实验中不动时间增加，且在旷场实验中的运动总距离、直立次数和活动时间减少。

不过，taVNS可逆转这些抑郁症状，具体表现为糖水偏好指数上升，强迫游泳实验中不动时间减少，且旷场实验中的运动总距离、直立次数和活动时间明显增加（图2）。值得一提的是，这种效应在α7nAchR^−/−小鼠中减弱。

taVNS在不同时间点对大鼠体重和行为测试的影响^[1]

之后，研究人员评估了taVNS对大鼠下丘脑小胶质细胞和促炎细胞因子IL-1β的影响。与空白对照组相比，模型对照组的小胶质细胞被激活，且IL-1β的表达明显增加，而在taVNS组中，这些结果被逆转了，表明taVNS可抑制大鼠下丘脑的炎症反应。与taVNS组相比，α7nAchR^−/−+taVNS组中的小胶质细胞被激活，且IL-1β表达增加。

为了探索taVNS抗抑郁的潜在分子机制，研究者通过western blot检测了α7nAchR、p-JAK2、p-STAT3、IL-1β、NF-κB p65和p-NF-κB p65的表达。结果显示，taVNS治疗可提高大鼠下丘脑中α7nAchR的表达，增加JAK2和STAT3磷酸化，并抑制IL-1β和NF-κB p65及其磷酸化。在α7nAchR^−/−+taVNS组中，taVNS的影响减弱。

taVNS的抗神经炎症作用可能与下丘脑的α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信号通路有关^[1]

总的来说，这项研究表明，taVNS可改善大鼠CUMS模型的抑郁样行为，抑制下丘脑的小胶质细胞活性，增加α7nAchR在下丘脑的表达，进而激活JAK2/STAT3信号通路，抑制NF-κB信号通路（图3）。这些作用在α7nAchR^−/−小鼠中减弱了。这些结果显示，下丘脑α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信号通路可能在taVNS的抗抑郁样行为中发挥了重要作用。