世界肝炎日｜不眠不休的007器官，也需要你的关爱

给予动物高脂、高糖饲料喂养建立的脂肪肝模型，其主要发病机制是营养过剩，食物中脂类、胆固醇或糖类过量，无法完全吸收利用，脂类堆积于肝而引发脂肪肝，进一步出现肝炎性改变及纤维化。该模型与人类发病相似，是最常见的NAFLD动物模型。赛业生物通过高脂高胆固醇高果糖饲料（GAN）喂养构建的NASH小鼠模型，可作为阐明非酒精性脂肪肝的病理生理机制以及新药的开发的动物模型。

使用GAN高脂高胆固醇高果糖饮食诱导的NASH模型的体重及血生化检测

结果显示：建模30周时，NASH组小鼠的体重、6h空腹血糖值、血清中ALT、AST和TC浓度均显著高于对照组。

使用GAN高脂高胆固醇高果糖饮食诱导的NASH模型的病理切片及NAS评分

结果显示：造模26周后，与对照组相比，NASH组小鼠的肝组织出现了明显的脂肪变性、气球样变与纤维化。此外，NASH组小鼠的NAS评分从造模后第16周开始，均达到了5分，与对照组差异显著，NASH小鼠造模成功。

四氯化碳（CCl4）可造成肝损伤，可单独施用或配合高脂饮食来诱发脂肪肝或肝纤维化。其机制主要是CCl4诱导肝脏发生氧化应激反应，导致有害的脂质和蛋白质过氧化产物不断产生和积累，并发生严重的坏死反应，从而导致肝细胞结构和功能破坏。

1.诱导肝纤维化和肝硬化

CCl4诱导的小鼠肝纤维化和肝硬化在许多方面反映了与毒性损伤相关的人类疾病模式，α-SMA表达、星状细胞活化和关键基质成分（包括胶原蛋白-1、基质金属蛋白酶及其抑制剂TIMPs）等已在该模型的发病机制中得到证实。CCl4诱导在肝脏中引起可重现的和可预测的纤维化反应，使其成为抗纤维化和抗肝硬化治疗的临床前药理学研究和肝纤维化-肝硬化-肝癌变化的病理生理学研究的宝贵基础。

WD和CCl4处理过的小鼠与人类NASH的组织学比较^[1]

2.诱导肝损伤

CCl4诱导肝损伤模型是一种广泛应用于肝脏病理研究的模型，其形态学和生化特征与人类肝脏疾病细胞病变相似。单剂量CCl4可导致中心部位坏死和脂肪变性，而长期给药可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。研究人员构建了使用急慢性CCl4诱导的肝损伤模型并使用多种评估手段来评估新药与新疗法的疗效。

 对照组与实验组的肝脏标本进行天狼星红染色^[2]

小鼠肝癌细胞Hep G2皮下移植肿瘤及体重生长曲线

自发肝癌小鼠模型

Alb-Cre+/MYC+小鼠生存曲线

实验结果显示，50%的Alb-Cre+/MYC+小鼠在6周龄左右发生死亡。

Alb-Cre+/MYC+小鼠肝脏瘤体观察

结果显示，与正常小鼠相比，3周龄Alb-Cre+/MYC+小鼠肝脏肿瘤较小，10周龄肿瘤明显增多且体积较大，发生明显的病变。

参考文献：