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世界肝炎日|不眠不休的007器官,也需要你的关爱

2023年7月28日是第13个“世界肝炎日”,旨在提高人们对肝炎和肝脏疾病的认识。你知道吗?肝脏作为人体器官,拥有500种功能,可以24小时不眠不休地进行着上百种化学反应,可谓是相当敬业。但面对疾病侵袭时,它可能也很脆弱,因此,重视肝脏疾病的预防、诊断和治疗是我们每个人需要关注的事情。

 

肝炎及肝脏疾病的研究需要建立和选择适当的动物模型,它们在阐明肝脏疾病的病理生理机制以及新药的开发中起着重要的作用。这里为大家介绍几种常见的肝脏疾病小鼠模型:

1.非酒精性脂肪性肝模型(饮食诱导及化学物质诱发等)

2.异种移植肝癌模型

3.自发肝癌小鼠模型

 

非酒精性脂肪性肝模型

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是常见的肝脏疾病之一,患者的脂肪在肝脏中过度累积,这种堆积不是由大量饮酒引起的;非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)则是该疾病的亚型。NAFLD/NASH的临床前动物模型有饮食诱导、化学物质诱导等。赛业生物可提供多种非酒精性脂肪肝小鼠模型及表型分析服务,同时也可根据实际情况定制研究人员需要的动物模型。

 

饮食诱导小鼠模型

给予动物高脂、高糖饲料喂养建立的脂肪肝模型,其主要发病机制是营养过剩,食物中脂类、胆固醇或糖类过量,无法完全吸收利用,脂类堆积于肝而引发脂肪肝,进一步出现肝炎性改变及纤维化。该模型与人类发病相似,是最常见的NAFLD动物模型。赛业生物通过高脂高胆固醇高果糖饲料(GAN)喂养构建的NASH小鼠模型,可作为阐明非酒精性脂肪肝的病理生理机制以及新药的开发的动物模型。

 

世界肝炎日

使用GAN高脂高胆固醇高果糖饮食诱导的NASH模型的体重及血生化检测

 

结果显示:建模30周时,NASH组小鼠的体重、6h空腹血糖值、血清中ALT、AST和TC浓度均显著高于对照组。

 

世界肝炎日

使用GAN高脂高胆固醇高果糖饮食诱导的NASH模型的病理切片及NAS评分

 

结果显示:造模26周后,与对照组相比,NASH组小鼠的肝组织出现了明显的脂肪变性、气球样变与纤维化。此外,NASH组小鼠的NAS评分从造模后第16周开始,均达到了5分,与对照组差异显著,NASH小鼠造模成功。

 

化学物质诱发模型

四氯化碳(CCl4)可造成肝损伤,可单独施用或配合高脂饮食来诱发脂肪肝或肝纤维化。其机制主要是CCl4诱导肝脏发生氧化应激反应,导致有害的脂质和蛋白质过氧化产物不断产生和积累,并发生严重的坏死反应,从而导致肝细胞结构和功能破坏。

 

1.诱导肝纤维化和肝硬化

CCl4诱导的小鼠肝纤维化和肝硬化在许多方面反映了与毒性损伤相关的人类疾病模式,α-SMA表达、星状细胞活化和关键基质成分(包括胶原蛋白-1、基质金属蛋白酶及其抑制剂TIMPs)等已在该模型的发病机制中得到证实。CCl4诱导在肝脏中引起可重现的和可预测的纤维化反应,使其成为抗纤维化和抗肝硬化治疗的临床前药理学研究和肝纤维化-肝硬化-肝癌变化的病理生理学研究的宝贵基础。

 

世界肝炎日

WD和CCl4处理过的小鼠与人类NASH的组织学比较[1]

 

2.诱导肝损伤

CCl4诱导肝损伤模型是一种广泛应用于肝脏病理研究的模型,其形态学和生化特征与人类肝脏疾病细胞病变相似。单剂量CCl4可导致中心部位坏死和脂肪变性,而长期给药可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。研究人员构建了使用急慢性CCl4诱导的肝损伤模型并使用多种评估手段来评估新药与新疗法的疗效。

 

世界肝炎日

 对照组与实验组的肝脏标本进行天狼星红染色[2]

 

异种移植肝癌模型

异种移植肝癌模型是将不同种属来源的肿瘤细胞株移植到动物上所构建的模型,可分为异种皮下移植、原位移植等。其中,人源的异种皮下移植即把人源肿瘤细胞或组织移植于模型动物的腋窝、背部皮下等部位,这类方法有成瘤时间快、成模周期短、瘤体观察方便的优点,常用于筛选抗癌新药,是研究肿瘤细胞增殖以及体内筛选药物最常用的模型之一。

 

制备此类肝癌模型,可用肝癌细胞(如HuH7、Hep G2、NCI-H1299)接种到小鼠腋窝、背部皮下等部位进行建模,或者肿瘤组织先在免疫缺陷鼠皮下荷瘤,成功后再将肿瘤组织小块移植到小鼠的皮下进行建模。赛业生物可为您提供多种小鼠皮下移植肝癌模型以及相应的药效学服务。

 

世界肝炎日

小鼠肝癌细胞Hep G2皮下移植肿瘤及体重生长曲线

 

自发肝癌小鼠模型

自发性肝癌模型是指实验动物未经人工处置,在人工创造的环境中所发生的肿瘤。这种模型最大的优点就是排除了人为因素的干扰,较好还原了动物模型在自然条件下的发病情况。赛业生物构建的Alb-Cre+/MYC+小鼠模型(产品编号:C001339),即可用于肝癌发生发展机制、药物筛选及疗效评价等相关研究。

 

Alb-Cre+/MYC+小鼠通过H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP小鼠与Alb-Cre小鼠交配获得。MYC基因是一种原癌基因,其编码的核蛋白在细胞周期进程、细胞凋亡和细胞转化中发挥重要作用。Alb-Cre介导的重组导致H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP小鼠的转录终止序列loxp-Stop-loxp缺失并在肝脏中过表达人源MYC原癌基因。该模型可自发肝癌,发病时间较早。

 

世界肝炎日

Alb-Cre+/MYC+小鼠生存曲线

 

实验结果显示,50%的Alb-Cre+/MYC+小鼠在6周龄左右发生死亡。

世界肝炎日

Alb-Cre+/MYC+小鼠肝脏瘤体观察

 

结果显示,与正常小鼠相比,3周龄Alb-Cre+/MYC+小鼠肝脏肿瘤较小,10周龄肿瘤明显增多且体积较大,发生明显的病变。

 

参考文献:

[1]Tsuchida, Takuma., Lee, Youngmin A., Fujiwara, Naoto., Ybanez, Maria.,  and Allen, Brittany.. "A simple diet- and chemical-induced murine NASH model with rapid progression of steatohepatitis, fibrosis and liver cancer." Journal of hepatology 69.2(2018):385-395.

[2]Scholten, D., Trebicka, J., Liedtke, C.,  and Weiskirchen, R.. "The carbon tetrachloride model in mice." Laboratory animals 49.1 Suppl(2015):4-11.

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