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结节性硬化症(TSC)是什么?结节性硬化症发病机制和临床表现怎么样

疾病概述

有这样一种罕见病,患者的面部会出现红褐色或与皮肤同色的小突起,以鼻子为中心,向鼻翼两边以蝴蝶形状长出,并对称散布在面部,就像是在脸上画出了一个蝴蝶结的图案。这种病有一个美丽的名字——蝴蝶结症,在医学上又称结节性硬化症。今年5月15日,是第11个“全球结节性硬化症关爱日”。该纪念日于2012年由美国结节性硬化症联盟(Tuberous Sclerosis Alliance)和世界各地的结节性硬化症患者组织、基金会、医生和研究人员等发起,以此呼吁全世界的人们携手共同关注结节性硬化症患者群体。

 

结节性硬化症

 蝴蝶结形状

 

那么什么是结节性硬化症呢?

结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex, TSC)是由TSC1基因和TSC2基因突变引起的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。结节性硬化症可以导致细胞增殖和分化失控,几乎累及所有器官和系统,导致皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性错构瘤,主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状[1-2]

结节性硬化症

结节性硬化症患者部分症状表现[3]

 

发病机制

TSC的主要分子机制是肿瘤抑制基因TSC2失活突变,少数患者有TSC1失活突变。通常,TSC2基因突变患者的病情比TSC1基因突变患者重,基因突变的临床外显率几乎达到100%。部分患者检测不到TSC1或TSC2的突变。生理状态下,TSC肿瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白质复合体抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR),mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。当TSC1或TSC2基因失活后,过度活化的mTOR促进细胞新陈代谢、细胞异常增生,导致TSC的发生。

 

TSC是伴有癫痫和自闭症的最常见遗传病。可发生在所有人种和民族,男性和女性的发病率无差异,每6000-10000名新生儿中有1名患有TSC。约2/3的TSC患者没有家族史,1/3患者的父母之一也罹患TSC。如果父母之一诊断为TSC,其子女患病概率是50%[4]

 

结节性硬化症

结节性硬化症发病机制[5]

结构特点

TSC1基因的位点在9号染色体长臂3区4带(9q34),TSC2基因位点在16号染色体短臂1区3带(16p13)。TSC1基因包含23个外显子,其转录产物为8.6kb的mRNA。将TSC1蛋白称为错构瘤蛋白(hamartin),该蛋白由1164个氨基酸组成,相对分子量为130kD。TSC2基因包含41个外显子,总长度为44kb,TSC2基因的表达产物称为马铃薯蛋白(tuberin),该蛋白相对分子质量为198kD,含有1807个氨基酸。

 

Hamartin蛋白和Tuberin蛋白在高尔基体上形成异二聚体(heterodimer),即Tuberin-Hamartin复合物并共同发挥功能,该复合物具有GTP激活蛋白(GAP)作用,在PI3K/AKT信号转导通路和Ras/有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号转导通路调控下,负向调节下游Rheb蛋白,抑制mTOR蛋白介导的信号转导,对细胞代谢、增殖和细胞骨架运动发挥重要调节作用,并有抗肿瘤作用。

 

TSC基因突变导致mTOR信号转导通路异常激活,mTORC1蛋白活性增强,促进下游S6K1蛋白和4E-BP蛋白磷酸化,并负反馈抑制上游AKT蛋白激活,同时,TSC蛋白功能缺失亦抑制mTORC2蛋白介导的AKT蛋白激活,二者共同作用导致蛋白合成和细胞增殖增加,从而出现错构瘤等病理改变。TSC蛋白功能障碍对神经元生长和迁移、轴突形成、突触可塑性具有显著影响,可以造成相应神经系统症状;此外,mTOR信号转导通路亦与肥胖、2型糖尿病、神经退行性变和衰老等的发生与发展有关[2]

 

结节性硬化症

TSC蛋白与mTOR相关信号转导通路示意图[2]

 

临床表现

TSC常表现为多系统受累,其发生发展有一定的阶段性。在胎儿/新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤,大部分可自发消退;出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状;随着年龄的增大,出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变;成年女性肺部容易出现肺部LAM(肺部淋巴管肌瘤病)。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑,逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等;高达90%的TSC患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤;约50%患者病变累及视网膜,但很少影响视力;约35%女性患者肺部出现LAM;其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累,但一般症状较轻。

 

由于TSC患者的症状出现在多个学科,常在多个学科就诊,需要提高诊断意识,使患者避免误诊和漏诊;同时,多学科的合作对TSC患者的管理是非常重要的,TSC的核心受累器官包括神经系统、皮肤、肾脏和肺脏。

 

结节性硬化症

 结节性硬化症临床表现[5]

 

辅助检查

1.影像学检查TSC累及全身多个器官。特征性的影像表现包括:脑室管膜下结节(subependymal nodules, SEN)和室管膜下巨细胞星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma, SEGA),脑皮层发育不良,心脏横纹肌瘤,肺淋巴管肌瘤病,肾血管平滑肌脂肪瘤等。

 

结节性硬化症

19岁女性结节性硬化症患者的头颅CT+MRI平扫影像[6]

 

患者临床表现为癫痫及精神发育异常,右面部色素沉积斑、四肢及躯干多发色素脱失斑、双侧峡部皮脂腺瘤,胸椎多发斑片状致密影。A-C:头颅CT+MRI平扫示双侧室管膜下及皮层下多发结节样钙化灶;D:T2FLAIR示大脑半球皮层及皮层下多发异常高信号影。

 

结节性硬化症

19岁男性结节性硬化症患者的CT影像[6]

 

患者有癫痫并发育迟缓,9年前有双侧侧脑室室管膜瘤切除史。A-D:双侧室管膜下多发结节样钙化灶,右侧侧脑室内软组织结节;E:肝内错构瘤;F:双肾巨大错构瘤;G:椎体及双侧髂骨多发骨质硬化。

 

2.基因检查TSC1/TSC2基因分析有助于明确诊断。

 

结节性硬化症

对错义突变的生物信息学分析[7]

A:TSC2,c.410A>G突变位点发生在保守区(红色箭头);

B:PolyPhen-2软件预测此突变为极可能致病,相关预测分值为0.987.

 

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结节性硬化症

 

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参考文献及引用图片来源:

[1]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=114

[2]邓劼,王旭.结节性硬化症遗传学研究及诊断与治疗进展[J].中国现代神经疾病杂志,2018,18(06):385-390.

[3]https://www.sohu.com/a/545473406_100023056

[4]陈诗琪,肖新兰.结节性硬化症基因表型与其临床表现、影像学特征相关性研究[J].临床放射学杂志,2021,40(11):2210-2214.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2021.11.035.

[5]https://zhuanlan.zhihu.com/p/482638235

[6]刘朵朵,仲津漫,李晓会,杨全新.结节性硬化症的临床特征及影像学诊断[J].西安交通大学学报(医学版),2021,42(03):433-437.

[7]黄昌艳.结节性硬化症TSC1/TSC2基因突变的高通量测序快速诊断[J].细胞与分子免疫学杂志,2016,32(01):92-95.DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.007631.

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