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渐冻症(ALS)之TDP-43蛋白病研究模型—B6-hTARDBP小鼠|新品上架

本期新品上架栏目介绍的是TDP-43蛋白病研究模型—B6-hTARDBP小鼠(产品编号:C001418),全文字数较多,对小鼠感兴趣的朋友们可以直接下滑至后半部分查看相关介绍!

 

渐冻症病例中,TDP-43蛋白的病理性异常几乎普遍存在,无论TARDBP基因是否突变。这表明,TDP-43在渐冻症进展中发挥了关键作用,是一种广泛性的病理标志和极具潜力的治疗靶点。

 

渐冻症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),俗称“渐冻症”,是一种致命的神经退行性疾病,其主要特征是控制肌肉运动和呼吸的上下运动神经元(MNs)在中枢神经系统内逐渐退化和死亡,导致肌肉逐步衰弱和萎缩。大多数ALS患者在症状首次出现后的三到五年内因无法自主呼吸而死亡[1-2]约三分之二的家族性ALS病例和十分之一的散发性ALS病例与基因突变相关,包括SOD1、TARDBP、ALS2、C9ORF72和FUS等基因[3]

 

B6-hTARDBP小鼠根据上下运动神经元(UMN&LMN)不同的功能障碍类型,对ALS亚型和FTD的发展阶段进行划分[3]

 
TDP-43蛋白聚集与ALS的关系

TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)是由TARDBP基因编码的核蛋白,参与RNA的加工、转运和代谢,以及蛋白质进入细胞核、昼夜节律和蛋白稳定性的调节。TDP-43通常定位于细胞核,并能在细胞核和细胞质之间穿梭。在部分ALS和FTD患者中,TARDBP基因突变会导致TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质,并形成包涵体团块,这些团块会干扰TDP-43的正常功能,产生毒性并阻碍细胞过程,最终导致细胞死亡[4-5]。更为重要的是,无论是否存在TARDBP突变,几乎所有的ALS病例中都能观察到TDP-43蛋白的病理性异常。实际上,TDP-43蛋白是ALS患者死后组织中蛋白聚集体的主要成分,这表明TDP-43在多种形式的ALS中都起着关键作用,是一种广泛性的病理标志和极具潜力的治疗靶点[5]

 

图1 根据上下运动神经元(UMN&LMN)不同的功能障碍类型,对ALS亚型和FTD的发展阶段进行划分[3]

TDP-43蛋白失调导致运动神经元(MN)功能障碍和神经肌肉接头(NMJ)破坏的潜在机制[5]

 

TDP-43靶向治疗

与其他神经退行性疾病的治疗现状相似,ALS的药物研发面临着重大挑战。目前,研究的重点之一是针对TARDBP基因或TDP-43蛋白,但尚未有针对TDP-43的疗法能成功减缓或逆转疾病进程。TDP-43蛋白靶向治疗主要采取两种策略:一是抑制TDP-43蛋白聚集体的形成或清除已形成的聚集体,二是诱导病理性TDP-43的降解。此外,还有一些相关策略,如应激颗粒(SG)动力学调节、激活自噬、TDP-43蛋白核胞质穿梭调控、RNA代谢修复以及异常剪接事件纠正等[6-8]。而新兴的研究方向则包括利用小核酸药物纠正TARDBP基因的致病突变,通过AAV载体递送正确的TARDBP基因拷贝,以及利用CRISPR等技术进行基因治疗[9-11]

 

B6-hTARDBP小鼠

已进入临床阶段的TDP-43靶向ALS疗法[6]

 

在进行临床试验之前,每种治疗方法都需要经过严格的临床前动物评估,且不同的治疗方法需要使用不同类型的动物模型。在TDP-43蛋白病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)研究领域,赛业生物可提供多种转基因、过表达或点突变的疾病模型,以满足抗体、小分子和多肽等传统药物的研发评估需求。赛业生物已成功开发出小鼠Tardbp基因人源化的B6-hTARDBP小鼠模型(产品编号:C001418),此模型可用于构建热门致病点突变的人源化模型,以适应CRISPR、ASO、siRNA和miRNA等新兴疗法的研究需求。以下是该模型的详细信息。

 

B6-hTARDBP小鼠成功表达人源TARDBP基因

RT-qPCR检测结果显示,与野生型小鼠相比,B6-hTARDBP小鼠成功表达人源TARDBP基因且不表达小鼠Tardbp基因。

 

B6-hTARDBP小鼠

野生型小鼠(WT)和B6-hTARDBP小鼠(hTARDBP)体内基因表达的检测

 

B6-hTARDBP小鼠大脑成功表达人源TDP-43蛋白

Western Blot检测结果表明,B6-hTARDBP小鼠脑部存在显著的人源TDP-43蛋白表达。其表达水平与在神经系统中过表达TARDBP*A315T突变基因的Tg(TARDBP*A315T)转基因小鼠相近。

 

B6-hTARDBP小鼠

大脑组织中人源TDP-43蛋白(hTDP-43)表达的检测

 

B6-hTARDBP小鼠脊髓广泛分布着人源TDP-43蛋白

免疫组化(IHC)检测结果显示,野生型(WT)小鼠的脊髓不表达人源TDP-43蛋白,而在B6-hTARDBP小鼠和Tg(TARDBP*A315T)小鼠的脊髓中,可以检测到人源TDP-43蛋白的显著表达及广泛分布。

 

B6-hTARDBP小鼠

脊髓组织中人源TDP-43蛋白的表达和分布检测

 

总  结

B6-hTARDBP小鼠模型(产品编号:C001418)能够有效地表达人源TARDBP基因,而不表达小鼠内源性Tardbp基因。在其脑部和脊髓中,都有显著的人源TDP-43蛋白表达,其表达水平和分布情况与经典的转基因模型相似。因此,B6-hTARDBP小鼠模型可用于研究肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)等TDP-43蛋白相关的神经退行性疾病。

 

此外,赛业生物基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新,可以提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型,并可根据不同点突变提供定制服务,以满足广大研发人员对ALS和FTD疾病药物筛选和药效学等实验的需求。

 

神经肌肉疾病研究模型推荐:

疾病名称

产品名称

产品编号

肌萎缩侧索硬化,ALS

B6-hTARDBP

C001418

肌萎缩侧索硬化,ALS

B6-Fus*R513C

C001438

额颞叶痴呆,FD

B6-htau

C001410

脊髓小脑性共济失调,SCAs

B6-hATXN3

C001398

脊髓性肌萎缩症伴呼吸窘迫1型,SMARD1

B6-hIGHMBP2

C001437

帕金森病,PD

B6-hSNCA

C001427

亨廷顿症,HD

FVB-HTT KI(nQ)

C001404

脊髓性肌萎缩,SMA

B6-hSMN2(SMA)

C001504

杜氏肌营养不良症,DMD

DMD-Q995*

C001518

雷特综合征

B6-hMecp2

I001128

癫痫

B6-hSCN2A

I001131

 

 

参考文献:

[1] Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z, van den Berg LH. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2017 Oct 5;3:17071.

[2] Gregory, J.M., Fagegaltier, D., Phatnani, H. et al. Genetics of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Curr Genet Med Rep 8, 121–131 (2020).

[3] Feldman EL, Goutman SA, Petri S, Mazzini L, Savelieff MG, Shaw PJ, Sobue G. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2022 Oct 15;400(10360):1363-1380. 

[4] Suk TR, Rousseaux MWC. The role of TDP-43 mislocalization in amyotrophic lateral sclerosis. Mol Neurodegener. 2020 Aug 15;15(1):45.

[5] Lépine S, Castellanos-Montiel MJ, Durcan TM. TDP-43 dysregulation and neuromuscular junction disruption in amyotrophic lateral sclerosis. Transl Neurodegener. 2022 Dec 27;11(1):56.

[6] Hayes LR, Kalab P. Emerging Therapies and Novel Targets for TDP-43 Proteinopathy in ALS/FTD. Neurotherapeutics. 2022 Jul;19(4):1061-1084.

[7] Francois-Moutal L, Scott DD, Khanna M. Direct targeting of TDP-43, from small molecules to biologics: the therapeutic landscape. RSC Chem Biol. 2021 Jun 21;2(4):1158-1166.

[8] Buratti E. Targeting TDP-43 proteinopathy with drugs and drug-like small molecules. Br J Pharmacol. 2021 Mar;178(6):1298-1315.

[9] ALS News Today. (n.d.). ALS Gene Therapy SOL-257 Targeting TDP-43 Shows Promise in Mouse Model. Retrieved from https://alsnewstoday.com/news/als-gene-therapy-sol-257-targeting-tdp-43-shows-promise-mouse-model/

[10]  ALS News Today. (n.d.). Vectory Raises Millions to Advance ALS Antibody Therapy TDP-43. Retrieved from https://alsnewstoday.com/news/vectory-raises-millions-advance-als-antibody-therapy-tdp-43

[11]  ALS News Today. (n.d.). Takeda Acquires License for ALS Therapy Aimed at Toxic TDP-43. Retrieved from https://alsnewstoday.com/news/takeda-acquires-license-als-therapy-aimed-toxic-tdp-43/

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