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REV-ERBα的拮抗作用可以促进同型半胱氨酸分解代谢和氨清除


    

原文标题:REV‐ERBα antagonism promotes homocysteine catabolism and ammonia clearance

期刊:Hepatology

影响因子:14.971

发表时间:2019年4月23日

选用服务:Rev-erbα敲除小鼠和Rev-erbβ敲除小鼠

 

研究背景:

 

多种氨基酸(例如同型半胱氨酸)和产物(例如氨和尿素)与体内的昼夜节律振荡有关,这表明生物钟对氨基酸代谢具有潜在的调节作用。 然而,像是REV-ERBα之类生物钟基因是否以及如何调节氨基酸代谢,在很大程度上依然是未知的。

 

研究思路:

 

Step 1 动物实验与细胞实验

 

通过Rev-erbα敲除小鼠和Rev-erbβ敲除小鼠,发现缺失Rev-erbα的小鼠会出现氨基酸代谢相关基因的表达变化,尤其是参与尿素循环和甲硫氨酸代谢基因出现了显著的表达变化。而且研究还指出,Rev-erbα缺失增加了Bhmt,Cbs和Cth的肝脏mRNA,蛋白质和酶活性,并降低了小鼠血浆和肝脏同型半胱氨酸水平,相反,缺失Rev-erbβ的小鼠,同型半胱氨酸代谢的相关基因均未发生改变。另外,细胞实验则证实了Rev-erbα对这三种基因的负调控。

 

 

Step 2荧光素酶报告实验,迁移率变化和染色质免疫沉淀测定法

 

研究人员通过结合荧光素酶报告基因,迁移率变化和染色质免疫沉淀测定法,证实了Rev-erbα是Bhmt,Cbs和Cth的转录抑制因子。 Rev-erbα敲除或拮抗可减轻化学诱导的小鼠高同型半胱氨酸血症,同时伴随着Bhmt,Cbs和Cth的表达升高。

 

Rev-erbα敲除或拮抗还能促进尿素产生和氨清除。尿素循环相关基因Arg1,Otc和Cps1在Rev-erbα敲除小鼠中表达上调。通过细胞实验验证了Rev-erbα对这些尿素循环基因的负调控作用;机理研究表明Rev-erbα抑制C /EBPα的反式激活,从而抑制Arg1,Cps1和Otc的转录。

 

Rv-erbα调节尿素循环

Rv-erbα调节尿素循环和基因的示意图

 

结论:

 

此研究发现了生物钟基因REV-ERBα在调节氨基酸代谢中的关键作用,其拮抗作用可以缓解高同型半胱氨酸血症并促进氨清除,从而有助于科学家们寻找一种管理同型半胱氨酸和氨相关疾病的新方法。

 

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