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一种自发激活的杂合Spink1c.1942T>C突变小鼠,可自发发展为慢性胰腺炎

原文标题:autoactivation Heterozygous Spink1 c.194+2T>C mutant mice spontaneously develop chronic pancreatitis

期刊:Gut

影响因子:17.943(2018年)

发表时间:2019年5月29日

选用服务:Spink1C.194+2T>C突变小鼠

 

研究背景:

 

基因突变引起的胰腺内胰蛋白酶原自发激活具有直接致病作用,这虽然获得了大量的遗传和生化证据支持,但目前还缺乏适当的动物模型来证实。更重要的是,由于胰蛋白酶原自身激活所驱动的自发性慢性胰腺炎的动物模型的缺乏,这阻碍了针对胰内胰蛋白酶的治疗药物的临床前试验。

 

研究思路:

 

Step 1制备Spink1C.194+2T>C突变小鼠

 

spink1 突变 c.194+2t>c是中国CP患者最常见的变异。迄今为止,唯一的体内研究集中于纯合Spink1(也称为SpinK3)敲除小鼠的表型研究,发现它们在出生后15天内死于广泛性自噬性腺泡细胞死亡。由于80%以上的中国CP患者携带SPINK1 c.194+2t>c变异体杂合子突变,因此研究人员利用CRISPR/Cas基因编辑技术制作spink1突变小鼠(spink1-/-和spink1+/-)。

 

Step 2表型变化

 

和以往报道一致,spink1-/-小鼠(纯合突变)出生后不久就死亡了。同时接受cerulein处理的spink1+/+和spink1+/-小鼠在第9周时均出现腺泡萎缩和炎性细胞浸润。值得注意的是在9周时接受cerulein处理的spink1+/−小鼠出现类似于CP的症状。此外SPINK1+/-小鼠自然状态下在13周时出现胰腺纤维化、星状细胞活化等病理变化。无论是否使用cerulein处理,在Spink1+/−小鼠体内均发现了蛋白质栓(protein plugs )。该研究证实了杂合Spink1 c.194+2T>C突变在体内的致病性,并首次发现了这种突变在无任何其他因素的协同下直接导致CP。

 

尽管如此,研究人员仍注意到并非所有小鼠都会在13周 龄出现典型的慢性胰腺炎症状,一些仅表现为腺泡细胞萎缩和中度ADM。造成这一情况的原因可能是杂合子Spink1 c.194+2T>C突变部分外显以及观察时间不足。

 

Spink1 c.194+2T>C突变对小鼠胰腺

图1:杂合Spink1 c.194+2T>C突变对小鼠胰腺的影响(在每幅图片的左下角显示了典型的变化。闭合箭头显示蛋白质栓的形成)

 

杂合子Spink1 c.194+2T>C突变小鼠

图2:无论是否接受cerulein处理,杂合子Spink1 c.194+2T>C突变小鼠胰腺组织纤维化

 

 

结论:

 

作为进一步探讨慢性胰腺炎发病机制和潜在治疗靶点用途,杂合子Spink1 c.194+2T>C突变小鼠仍不失为一个理想的模型。并且蛋白质栓的存在表明该小鼠模型亦有可能成为研究慢性胰腺炎胰腺钙化形成的新模型。由Spink1+/-小鼠和C57BL/6小鼠衍生的Spink1+/+小鼠具有正常的胰腺组织学特征,表明携带杂合子的Spink1突变患者可以生下健康后代,这也为患者的产前筛查提供了依据。

 

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