客户文献集锦 | 赛业生物基因编辑小鼠助力免疫研究

免疫学是生物医学领域重要的基础学科和前沿学科，和人类健康与重大疾病防治密切相关，是生物科学最受关注和最具发展前途的领域。今天小赛就给大家精选几篇赛业生物客户发表在免疫领域的文献，希望对大家免疫研究有所启发。

文献标题：KLHL22 maintains PD-1 homeostasis and prevents excessive T cell suppression

期刊名称：PNAS

选用服务：Klhl22敲除小鼠

北京大学基础医学院王嘉东教授、王巍教授团队和北京大学人民医院申占龙教授团队联合在著名SCI期刊PNAS上发表的文章揭示了一种可在翻译后水平上调控PD-1蛋白稳态的相关蛋白：KLHL22。

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它能在PD-1被转运至T细胞表面前介导其降解；而KLHL22的缺乏可导致PD-1异常高表达，T细胞活性被过度抑制，抗肿瘤反应降低。此外，该文章揭示化疗药物5-FU可通过抑制Klhl22转录来提高PD-1的表达量，从而增强5-FU和PD-1单抗联合疗法的效果。

该文章揭示了胞内PD-1蛋白被转运至细胞表面之前由KLHL22蛋白介导的调控机制。KLHL22能识别未完全糖基化的PD-1，并介导其泛素化，使其通过泛素蛋白酶体途径降解，从而维持PD-1在细胞表面的蛋白水平稳态。

此外，化疗药物5-FU处理可抑制KLHL22转录，提高PD-1的表达量，从而增强PD-1单抗的治疗效果。综上，该研究揭示了翻译后水平调控PD-1蛋白水平稳态的新机制，也为进一步应用发展5-FU和PD-1单抗联合疗法提供了理论基础。

图1. Klhl22调控PD-1蛋白表达量

文献标题：E3 ligase Nedd4l promotes antiviral innate immunity by catalyzing K29-linked cysteine ubiquitination of TRAF3

期刊名称：Nature Communications

选用服务：Nedd4l条件性基因敲除小鼠

海军军医大学安华章教授和袁红斌教授领导的研究团队在Nature Communications杂志上发表的论文，揭示了E3连接酶Nedd4l通过催化TRAF3中的K29连接的半胱氨酸泛素化来正向调控抗病毒免疫反应。

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这项研究表明，Nedd4l通过催化TRAF3中K29连接的半胱氨酸残基的泛素化来促进VSV和LPS诱导的I型干扰素产生。作者认为，这不仅表明Nedd4l是抗病毒先天免疫的关键调控因子，也表明TRAF3泛素化的调控环境比以前预期的要复杂得多。同时，这项研究也显示了半胱氨酸泛素化在先天免疫中的重要性。

文献标题：Serine Metabolism Antagonizes Antiviral Innate Immunity by Preventing ATP6V0d2-mediated YAP Lysosomal Degradation

期刊名称：Cell Metabolism

选用服务：Phgdh条件性敲除小鼠

丝氨酸代谢促进肿瘤的发生并调节免疫细胞的功能，但是它是否也有助于抗病毒的先天免疫尚不清楚。

天津医科大学基础医学院免疫学系余秋景教授课题组和药理学系王霆教授课题组合作在Cell Metabolism上发表的文章，发现了PHGDH和关键的免疫代谢物丝氨酸在削弱抗病毒先天免疫中的关键作用及机制，并提出调控丝氨酸代谢可作为一种潜在的抗病毒疗法。

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该研究不仅阐明了PHGDH/丝氨酸在调控抗病毒信号通路中的关键作用及机制，而且提出调控丝氨酸代谢可作为一种潜在的抗病毒疗法。

图2. PHGDH/丝氨酸在调控抗病毒信号通路中的关键作用及机制。

文献标题：Smek1 deficiency exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis by activating proinflammatory microglia and suppressing the IDO1-AhR pathway

期刊名称：Journal of Neuroinflammation

选用服务：Smek1条件性基因敲除小鼠

山东大学基础医学院的研究团队发现，Smek1在中枢神经系统脱髓鞘疾病中发挥保护作用。这项发表在Journal of Neuroinflammation上的成果拓宽了我们对自身免疫性脱髓鞘疾病发病所涉及到的遗传因素的了解。

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作者认为，Smek1通过介导小胶质细胞预激活在维持小胶质细胞稳态方面发挥着关键作用。多发性硬化症患者的外周血单核细胞和脑组织中的Smek1均下调。因此，Smek1的减少（与Smek1杂合性类似）可能作为一个敏感的因素，在其他遗传或环境因素的共同作用下导致中枢神经系统自身免疫性疾病。因此，Smek1也许可作为一个靶点，来开发多发性硬化症的早期干预治疗。

图3. EAE发病机理的示意图

文献标题：Niche-specific MHC II and PD-L1 regulate CD4^＋CD8αα^＋ intraepithelial lymphocyte differentiation

期刊名称：Journal of Experimental Medicine

选用服务：PD-L1条件性基因敲除小鼠

肠道是人体重要的消化吸收的场所，也是最大的免疫器官。肠道微生物组、免疫细胞和粘膜屏障共同筑成了肠道上皮的稳态，是人体健康的重要防线之一。发表在Journal of Experimental Medicine杂志上的一篇文献首次揭示了通过小肠上皮细胞（IEC）来调节T细胞分化（IEL，上皮内淋巴细胞）的分子机制，此外，研究发现微生物群对于小肠中MHCII和PD-L1以及IEL的上皮分化至关重要。

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参考文献：

1. Zhou XA, Zhou J, Zhao L, Yu G, Zhan J, Shi C, Yuan R, Wang Y, Chen C, Zhang W, Xu D, Ye Y, Wang W, Shen Z, Wang W, Wang J. KLHL22 maintains PD-1 homeostasis and prevents excessive T cell suppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Nov 10;117(45):28239-28250. doi: 10.1073/pnas.2004570117. Epub 2020 Oct 27. PMID: 33109719; PMCID: PMC7668036.

2. Gao P, Ma X, Yuan M, Yi Y, Liu G, Wen M, Jiang W, Ji R, Zhu L, Tang Z, Yu Q, Xu J, Yang R, Xia S, Yang M, Pan J, Yuan H, An H. E3 ligase Nedd4l promotes antiviral innate immunity by catalyzing K29-linked cysteine ubiquitination of TRAF3. Nat Commun. 2021 Feb 19;12(1):1194. doi: 10.1038/s41467-021-21456-1. PMID: 33608556; PMCID: PMC7895832.

3. Shen L, Hu P, Zhang Y, Ji Z, Shan X, Ni L, Ning N, Wang J, Tian H, Shui G, Yuan Y, Li G, Zheng H, Yang XP, Huang D, Feng X, Li MJ, Liu Z, Wang T, Yu Q. Serine metabolism antagonizes antiviral innate immunity by preventing ATP6V0d2-mediated YAP lysosomal degradation. Cell Metab. 2021 May 4;33(5):971-987.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.006. Epub 2021 Apr 1. PMID: 33798471.

4. Duan RN, Yang CL, Du T, Liu A, Wang AR, Sun WJ, Li X, Li JX, Yan CZ, Liu QJ. Smek1 deficiency exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis by activating proinflammatory microglia and suppressing the IDO1-AhR pathway. J Neuroinflammation. 2021 Jun 28;18(1):145. doi: 10.1186/s12974-021-02193-0. PMID: 34183017; PMCID: PMC8237434.

5. Moon S, Park Y, Hyeon S, Kim YM, Kim JH, Kim H, Park S, Lee KJ, Koo BK, Ha SJ, Lee SW. Niche-specific MHC II and PD-L1 regulate CD4+CD8αα+ intraepithelial lymphocyte differentiation. J Exp Med. 2021 Apr 5;218(4):e20201665. doi: 10.1084/jem.20201665. PMID: 33533917; PMCID: PMC7849820.