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瑞金医院闫小响/陈康/张瑞岩/王计秋联合发现蛋白激酶DYRK1B调控心肌能量代谢参与心力衰竭的新机制

2022年3月2日,上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科闫小响团队Circulation杂志上发表了题为“DYRK1B-STAT3 drives cardiac hypertrophy and heart failure by impairing mitochondrial bioenergetics”的研究论文,借助临床标本、模式动物、特异性抑制剂等手段,揭示DYRK1B是心肌能量代谢异常和心力衰竭的核心驱动因子,并探究其潜在机制。

调控心肌能量代谢参与心力衰竭的新机制

研究背景

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,是危害人类健康的重大公共卫生问题[1]。尽管目前规范化的药物治疗可改善心衰患者的临床症状,但其远期心衰再住院、心血管死亡发生率仍居高不下[2]。因此,继续探索心力衰竭发生发展的病理生理过程,鉴定新的药物干预靶点,有助于新药研发,改善心衰患者的心功能和远期预后。既往研究表明,心肌能量代谢稳态对维持正常心功能至关重要,心力衰竭患者心肌能量代谢显著受损,而持续性能量代谢受损会加重心衰的进展[3],因此,从心肌能量代谢角度挖掘关键调节因子具有重要临床意义。

 

技术路线

调控心肌能量代谢参与心力衰竭的新机制

研究成果

1.心力衰竭特异性上调

DYRK1B的

既往研究发现,蛋白激酶系统在心肌能量代谢与心力衰竭的发生发展扮演着重要的角色。其中,DYRK1B属于双特异性酪氨酸蛋白激酶家族成员,参与调控肿瘤生成、细胞生长发育、能量代谢等过程[4]。罕见突变家系(DYRK1B p.R102C激活突变)突变携带者呈中心性肥胖、糖尿病、早发冠心病的临床特征[5],然而其是否参与心衰发生,及其具体分子机制,尚不明确。为此,团队首先分析扩张性心肌病(DCM)和肥厚性心肌病(HCM)患者的RNA-seq测序数据,发现DYRK1B特异性在HCM和DCM患者的心脏组织中显著升高,而其他DYRK家族成员未见明显改变。同时,DYRK1B蛋白水平在压力超负荷(TAC)诱导心衰小鼠心脏组织中显著升高,提示DYRK1B与心肌肥厚和心力衰竭的发生密切相关。

 

2.DYRK1B加重线粒体能量代谢

促进心力衰竭的发生发展

为进一步阐明DYRK1B参与心力衰竭的功能和机制,团队构建了DYRK1B心脏特异性转基因和敲除小鼠(D1-Tg和D1KO,均由赛业生物有限公司提供),发现DYRK1B过表达直接导致自发性心力衰竭;而DYRK1B敲除显著抑制TAC诱导的心肌肥厚和心力衰竭。通过RNA-seq测序、Seahorse和电镜分析,发现DYRK1B通过加重心肌细胞线粒体能量生成障碍,导致心力衰竭的发生发展。

 

3.DYRK1B-STAT3信号轴调控

线能量生成异常和心衰的发生发展

继而,团队利用RNA-seq测序、免疫共沉淀技术结合质谱筛选发现,DYRK1B介导的心力衰竭与STAT3激活有关,为了进一步明确DYRK1B和STAT3相互作用的结构域,研究者分别构建了DYRK1B和STAT3的截断突变体用于检测。同样利用CO-IP实验,明确了STAT3与全长HA-DYRK1B、HA-DYRK1B 97-629、HA-DYRK1B 437-629在293T细胞中存在相互作用,提示STAT3与DYRK1B的PEST结构域结合。同时,DYRK1B与全长Flag-STAT3、Flag-STAT3 320-770和STAT3 CCD结构域(Flag-STAT3 1-320)相互作用,而与src同源2结构域(SH2)和转录激活结构域 (Flag-STAT3 585-770)没有相互作用,提示STAT3的CCD结构域可能是DYRK1B互作的关键区域。DYRK1B通过其PEST结构域与STAT3的CCD结构域结合,导致STAT3第705位点的磷酸化和细胞核内聚集,从而抑制线粒体能量生成的关键调节因子PGC-1α的表达,最终导致心肌细胞线粒体能量生成障碍和心力衰竭的发生。

 

4.STAT3和DYRK1B抑制减轻

心力竭的发生发展

为推动临床转化,研究团队分别使用DYRK1B抑制剂和STAT3抑制剂探究其潜在临床转化价值,发现STAT3抑制剂(S31-201)能够显著减轻DYRK1B过表达引起的线粒体能量代谢受损和心功能不全,而使用DYRK1B抑制剂(AZ191)能减轻TAC手术引起的STAT3激活、线粒体能量受损和心肌肥厚发生。综上,DYRK1B-STAT3信号轴通过下调PGC-1α的表达加重线粒体能量代谢受损促进心力衰竭的发生发展。

 

总结

该研究揭示了心肌能量代谢失衡在心力衰竭发生中的新机制,为心衰治疗提供了新靶点,也为将来通过调控心肌细胞能量代谢和线粒体稳态,预防和治疗心力衰竭提供实验依据和理论支持[6]

调控心肌能量代谢参与心力衰竭的新机制

上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科庄玲芳博士为论文的第一作者,上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科闫小响、陈康、张瑞岩和瑞金医院内分泌代谢科王计秋教授为论文的共同通讯作者。该课题得到国家自然科学基金优青项目、重大研究计划培育项目、重点国合上海市优秀学术带头人等项目的资助。

 

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调控心肌能量代谢参与心力衰竭的新机制

参考文献:

1. Metra M and Teerlink JR. Heart failure. Lancet. 2017;390:1981-1995.

 

2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Jr., Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147-239.

 

3. Beer M, Seyfarth T, Sandstede J, Landschütz W, Lipke C, Köstler H, von Kienlin M, Harre K, Hahn D and Neubauer S. Absolute concentrations of high-energy phosphate metabolites in normal, hypertrophied, and failing human myocardium measured noninvasively with (31)P-SLOOP magnetic resonance spectroscopy. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1267-1274.

 

4. Aranda S, Laguna A and de la Luna S. DYRK family of protein kinases: evolutionary relationships, biochemical properties, and functional roles. FASEB J. 2011;25:449-462.

 

5. Keramati AR, Fathzadeh M, Go GW, Singh R, Choi M, Faramarzi S, Mane S, Kasaei M, Sarajzadeh-Fard K, Hwa J, et al. A form of the metabolic syndrome associated with mutations in DYRK1B. N Engl J Med. 2014;370:1909-1919.

 

6. Zhuang L, Jia K, Chen C, Li Z, Zhao J, Hu J, Zhang H, Fan Q, Huang C, Xie H, et al. DYRK1B-STAT3 Drives Cardiac Hypertrophy and Heart Failure by Impairing Mitochondrial Bioenergetics. Circulation. 2022. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055727.

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