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代谢性疾病的经典模型—Acaca基因敲除小鼠【每周一鼠】

Acaca基因敲除小鼠

 

Acaca基因的突变与代谢性疾病相关,如罕见的多羧基化酶缺乏症,这是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病。同时,因为该基因编码的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)与糖代谢和脂代谢息息相关,所以该基因突变也会导致糖代谢异常等情况的发生。

 

赛业生物《每周一鼠》,每周五更新,为大家讲解一个小鼠模型的故事,希望对大家了解不同的小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是Acaca基因敲除小鼠。

 

Acaca基因简介

该基因编码的编码乙酰辅酶A羧化酶(ACC),该酶是一种复杂的多功能酶系统,可催化乙酰辅酶A羧化为丙二酰辅酶A,为脂肪酸合成的限速步骤。该基因的突变与代谢性疾病相关,如乙酰辅酶A羧化酶缺乏症和多羧基化酶缺乏症。其相关途径包括水溶性维生素和辅因子的代谢以及AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号传导。

 

Acaca基因敲除小鼠

图1  Acaca基因相关信息

 

Acaca相关疾病介绍

Acaca基因催化乙酰辅酶A羧化为丙二酰辅酶A的胞质酶,这是脂肪酸从头生物合成的第一步和限速步骤。该基因的突变与代谢性疾病相关,如乙酰辅酶A羧化酶缺乏症和多羧基化酶缺乏症。研究表明,乙酰辅酶A羧化酶(ACC)通过合成代谢和分解代谢途径耦合葡萄糖和脂质的通量,ACC酶被胞质柠檬酸盐变构激活,催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。丙二酰辅酶A为脂肪酸合酶(FAS)的底物和肉碱—棕榈酰转移酶1的抑制剂,可调节长链脂肪酸的生物合成和分解[1~2]。ACC的缺乏会导致糖代谢和脂代谢的紊乱,影响机体健康。

 

糖代谢异常模型——Acaca敲除小鼠

Kim[3]等人采用ES方法条件性敲除Acaca基因22~26号外显子以产生Acacaflox/flox小鼠。

 

Veprik[4]等研究人员将Acacaflox/flox小鼠与Gcgtm1.1(icre)Gkg杂交,产生前胰岛血糖素表达细胞特异性Acaca敲除小鼠(gluACC1KO)。研究表明,gluACC1KO小鼠的进食和空腹血糖浓度及体重与对照小鼠无差异,gluACC1KO雌雄小鼠在腹腔内葡萄糖耐量试验(IPGTT)期间均表现出葡萄糖耐量受损;对照小鼠的循环高血糖素水平在禁食状态下升高,葡萄糖刺激后降低约50%,而gluACC1KO小鼠的空腹高血糖素水平显著低于对照组,且在注射葡萄糖后无显著变化,表明Acaca缺失导致α细胞对血糖浓度敏感度降低。胰岛素耐量试验结果表明gluACC1KO小鼠的胰岛素作用正常。与非胰岛素治疗的小鼠相比,胰岛素诱导的低血糖血清胰高血糖素浓度显著增加(图2)。综上可知,Acaca缺失导致机体对葡萄糖敏感的降低以及胰高血糖素分泌受损。

 

Acaca基因敲除小鼠

图2 gluACC1KO糖代谢异常表型[4]

 

图注:a,b:20~22周龄对照(黑色圆圈)和gluACC1KO(白色圆圈)小鼠喂食后血糖和禁食16h后血糖浓度;c:20~22周龄对照(黑色圆圈)和gluACC1KO(白色圆圈)小鼠体重;d,e:12~14周龄雌性、雄性小鼠进行IPGTT血糖浓度和AUC;f:IPGTT期间在0min(白条)和葡萄糖注射后30min时的血清胰高血糖素水平(灰色条);g:雌性小鼠腹腔内注射0.5U/kg胰岛素后血糖浓度;h:雄性小鼠腹腔注射0.75U/kg胰岛素后血糖浓度;i,j:雌性小鼠胰岛素注射后60分钟后血清胰高血糖素(i)和血糖(j)浓度。

 

Cantley[5]等人将Acacaflox/flox小鼠与Ins2cre小鼠杂交,产生β细胞特异性Acaca敲除小鼠(βACC1KO)。研究发现,腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTTs)结果显示βACC1KO小鼠的血糖水平显著升高,在进食和禁食16h,βACC1KO小鼠血糖升高和循环胰岛素的相应降低(图3)。以上结果表明,Acaca控制体内胰岛素的分泌。

 

Acaca基因敲除小鼠

图3 βACC1KO小鼠糖代谢异常表型[5]

 

图注:a:12周龄雄性βACC1KO小鼠、INS2cre 小鼠IPGTT期间血糖水平与AUC;b~e:12周龄小鼠进食状态血糖(b)与循环胰岛素(c)水平,禁食16h后血糖(d)与循环胰岛素(e)水平;f:12周龄雄性βACC1KO小鼠、INS2cre小鼠IVGTT(禁食16小时;1g/kg葡萄糖剂量)期间的血糖水平和AUC;g:在IVGTT期间评估了胰岛素分泌(GSIS)。

 

总结

小鼠Acaca功能的丧失所致的代谢性疾病具有潜在临床价值,对该基因的深入研究有助于探讨代谢性疾病的发病机制,同时亦有助于此类疾病治疗新方法的研究。

 

赛业小鼠模型构建

 

以上文章通过ES打靶等技术敲除Acaca基因,通过与WT比较有症状,能作为Acaca研究的疾病模型。赛业生物『红鼠资源库』可提供同类型C57BL/6J-Acacaem1Cya基因敲除活体小鼠,快至两周发货。

 

Acaca基因敲除小鼠

Acaca基因敲除小鼠

小鼠福利,限定发放中~

品系名称:C57BL/6J-Acacaem1Cya

品系编号:KOCMP-107476-Acaca-B6J-VA

 

应用方向:

❖ 糖代谢异常

❖ 其他相关代谢性疾病

❖ 基因调控肿瘤分子的机制

 

打靶方案:

Acaca基因敲除小鼠
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