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黏多糖贮积症——长不大的“粘宝宝”

疾病概述

每年5月15日,是国际黏多糖贮积症关爱日,当孩子有面容粗糙、发育迟缓、关节粗大、头大、“鸡胸”、肝脾肿大、心脏异常甚至智力减退等症状,一定要小心黏多糖贮积症。黏多糖,又叫糖胺聚糖,是广泛存在于人体细胞中的大分子物质,黏多糖是一个大家族,你的皮肤白嫩、关节灵活、心明眼亮,和“黏”家族成员大有关系。

 

黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis, MPS)是由于黏多糖 (glycosaminoglycans, GAGs)降解相关的溶酶体酶先天性缺乏,相关酶的缺乏使得人体内的硫酸皮肤素(dermatansulfate,DS)、硫酸乙酰肝素(heparansulfate, HS)、硫酸角质素 (keratansulfate, KS)、硫酸软骨素 (chondroitinsulfate, CS)或透明质酸 (hyaluronan)的分解代谢受到损害,使不同的黏多糖不能完全被降解,而在各种组织溶酶体和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)内沉积,导致组织和器官的功能损害,广泛累积心脏、肺脏、骨骼、关节和胃肠系统,可造成面容异常、神经系统受累、骨骼畸形、肝脾增大、心脏病变、角膜混浊等。目前,针对部分类型的黏多糖贮积症,已有酶替代疗法,造血干细胞移植等治疗方法[1-2]。

黏多糖贮积症

图1 2例黏多糖贮积症Ⅱ型患者的特殊面容[3]

 

病因和流行病学

黏多糖贮积症共分为7型(表1),涉及11个基因编码的11种溶酶体酶,除MPSⅡ型为X连锁隐性遗传外,其余皆属常染色体隐性遗传。所有黏多糖贮积症的酶学分析是该病诊断的金标准。

黏多糖贮积症

表1 黏多糖贮积症的分类、分子机制以及发病率[1]

 

MPS类型

相对较为最常见且研究比较深入的黏多糖贮积症有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ型(表1)。

1、黏多糖贮积症Ⅰ型(OMIM 252800)

由α-L-艾杜糖苷酸酶(Alpha-L-Iduronidase, IDUA)基因突变引起的一种常染色体隐性遗传病。到目前为止已有209种基因突变体被报道,无明显的突变热点。该病的临床表现具有广泛的变异性,分为三种亚型:重型Hurler综合征(OMIM 607014);中间型Hurler/Scheie综合征 (OMIM 607015;轻型Scheie综合征 (OMIM 607016)。

 

2、黏多糖贮积症Ⅱ型(OMIM 309900)

又称Hunter综合症,是由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(Iduronate-2-sulfatase, IDS)基因突变引起的一种X染色体隐性遗传病。已经报道了516种基因突变体,突变出现在外显子和剪接区域。MPSⅡ型为X连锁隐性遗传病,通常男性患病,女性多为携带者,但亦有少数女性患儿的病例报道,可能与X染色体非随机失活有关[3-4]。

 

3、黏多糖贮积症Ⅲ型

又称为圣菲利波综合症(Sanfilippo),是一组常染色体隐性遗传病,在亚洲MPSs病例中所占比率为18.4%。根据基因突变所涉及的4个不同的基因编码的硫酸类肝素降解酶的缺陷,分为A、B、C、D4种亚型。

 

4、黏多糖贮积症Ⅳ型

又称莫尔基奥综合征(Morquio),是一种常染色体隐性遗传病,包括黏多糖贮积症ⅣA和黏多糖贮积症ⅣB两个亚型。ⅣA型也称为MorquioA综合征,是GALNS突变所致的一种溶酶体贮积症,以骨骼畸形为主要特征,累及多系统,在大约217种突变中,错义突变是最常见的。ⅣB型是由于GLB1基因突变导致,大约有181种不同的突变被报道,大多数基因均可在GM1神经节苷脂贮积症和MPSⅣB型患者中检测到[5]。

 

5、黏多糖贮积症Ⅵ型(OMIM 253200)

又称为拉米氏综合征(Maroteaux-Lamy),是一种是由半乳糖胺-4-硫酸酯酶 (N-acetylgalactosamine-4-sulfatase),又称为芳基硫酸酯酶B (arylsulphatase B, ARSB缺失引起的常染色体隐性遗传病,约占比率为1.4%。目前已发现大约161种突变体中,常见的突变有在中间表型患者中的p.Y210C和严重表型患者中的p.L72R、p.R160X和p.R315Q。

 

6、黏多糖贮积症Ⅶ型(OMIM 253220)

又称为Sly综合征,是一种由β-葡糖醛酸苷酶(Glucuronidase beta, GUSB)缺失引起的常染色体隐性遗传病,在亚洲人群中暂没发现病例报道。目前报道的55种突变体中,最常见的错义突变为在衰减表型患者中的p.L176F[1]。

 

临床表现

各型MPS均表现为慢性进行性病程、多器官系统受累、多发性骨发育不良、多关节活动受限等,并可能伴随智力发育障碍(表2)。典型的X线表现为头颅前后径增长形成舟状头;肋骨桨形或飘带状;胸腰椎椎体前端发育不良,呈子弹头样或鸟嘴样改变;脊柱后突畸形。指骨远端及掌骨近端变尖[2]。

 

1、黏多糖贮积症Ⅰ型:典型患者出生时正常,于6个月~1岁面容逐渐变形,面中部变扁、鼻梁增宽、角膜混浊、耳聋、头大、前后径长,前额突出,关节僵硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等。常于2~5岁出现心脏瓣膜增厚、心肌病或充血性心力衰竭,5岁出现肝脾大,精神运动发育落后,一般存活至10岁左右。MPSⅠ型轻型患者5岁以后出现症状,轻度面容畸变、角膜混浊和手足关节僵硬,智力正常,寿命相对较长,临床症状在各亚型之间有互相重叠,但生化检查结果在各型之间无显著差异。

 

2、黏多糖贮积症Ⅱ型:此型为X连锁隐性遗传病,绝大多数患者为男性,极少数女性携带者发病。根据发病年龄及临床表现MPSⅡ型可分为重型和轻型:(1)重型患者发病早,多累及中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统。患儿存在认知障碍和重度行为障碍,智力落后较为严重,症状进展较快,患儿可出现反复呼吸道感染、心力衰竭,常在青少年时期因神经系统退化和心肺功能衰竭而死亡,一般难以存活到成年。(2)轻型患者轻型起病较晚,临床症状较轻,主要以皮肤、骨骼改变为主,一般不累及中枢神经系统。患儿具有正常认知和智力发育,进展较为缓慢,可存活到50岁以上[3]。

 

3、多糖贮积症Ⅲ型:根据致病基因和酶缺陷不同分为A、B、C及D共4种亚型,其中以A型发病率最多。4种亚型临床表现相同,主要表现为中枢神经系统渐进性损害(包括智力和语言发育迟缓),机能亢进,睡眠质量差,多毛症,面孔畸形,攻击性行为,步态障碍,腹泻,并常伴有关节僵直和肝脾大等体征。MPSⅢ型X线平片通常表现为轻度的骨软骨营养不良,头颅MRI表现为:脑萎缩,白质信号增高,血管周围间隙增大,呈囊性筛孔状改变,静脉窦扩大,脑积水,柔脑膜增厚和椎管狭窄症[6]。

 

4、黏多糖贮积症Ⅳ型:分为A和B亚型,临床表现相同,在儿童期发病的患者表型严重且病情发展快速,晚发的患者病情发展相对缓慢。患儿刚出生时表现正常,随着年龄增长,逐渐发展至严重骨骼关节异常及一系列其他脏器损伤,导致身材矮小、骨骼畸形、呼吸系统疾病、脊髓压迫、心脏病变、视力及听力损伤、牙齿畸形等,部分患者有心瓣膜病,严重骨骼畸形可致心肺功能减低和脊髓压迫等[5]。

 

5、黏多糖贮积症Ⅵ型:临床表现与MPSⅠ型相似,不同之处是患者智力正常。

 

6、黏多糖贮积症Ⅶ型:临床表现轻重不同,重者可表现为严重胎儿水肿,轻者表现为轻度脊柱骨骺发育不良,典型患者表现为肝脾大,骨骼异常,面容特殊,不同程度智力落后。

 

黏多糖贮积症

表2 黏多糖贮积症各型的临床表现[8]

 

辅助检查

1、影像学检查:

(1)骨骼X线片检查,包括脊柱正侧位片、胸部正位片、左手及腕部正位片、髋关节、骨盆正位片、头颅侧位片等。骨骼X线片改变可见脊柱侧凸、脊柱后凸,椎体前缘呈鸟嘴样改变;飘带肋,锁骨近端增宽;掌骨近端狭窄,远侧变宽,末端不规则;长骨骨干短,跗骨发育不全和增厚;J形蝶鞍等。

 

(2)其他影像学检查,CT及磁共振成像 (magnetic resonance imaging,MRI)检查:CT往往能够显示患儿骨关节结构的具体及细节改变。CT平扫及重建影像可见枕颈部结构畸形(图2),如齿突缺如或短小、寰枢椎脱位,部分患者可能存在颅底凹陷。胸腰椎CT常常显示椎体扁平或椭圆形变,前方鸟嘴样突出、后方呈扇贝样改变。MRI检查可发现脊髓是否受压,明确受压部位,以及其他细节性的结构改变,如脑脊液信号影消失或改变、硬膜囊增厚、中央管狭窄、脊髓水肿、灰质受累、齿突发育不良等[5]。

 

黏多糖贮积症

黏多糖贮积症

 

图2 图①②③双手掌指骨粗短,近节指骨远端变尖,指骨基底部、掌骨远端干骺端增宽、凹陷,双侧尺骨远端变尖;腰椎1~2锥体后突,胸11~腰3锥体前缘变尖,呈舌状突起;髂骨变形,髋臼不规则。图④⑤脊柱后凸、侧凸,胸骨前突、分节,柄、体、剑突均不融合;腰1~4锥体前缘中央突出呈舌状改变;骨盆狭窄,髋关节间隙和耻骨联合较宽;股骨头骺变扁并出现节裂,股骨颈短而粗,形成髋外翻[7]

 

2、尿糖胺聚糖检测:

 

尿糖胺聚糖定性和定量检测常作为MPS初步诊断、筛查及评估疗效的方法。可以检出硫酸类肝素(HS)、硫酸皮肤素(DS)和硫酸角质素(KS)条带。黏多糖贮积症Ⅰ型患者出现异常HS及DS条带,黏多糖贮积症Ⅳ型患者KS阳性,MPSⅡ型患儿尿糖胺聚糖显著增高,以DS和HS为主[3]。

 

3、尿甲苯胺蓝实验:

 

可用作初筛检测,除MPSⅣ型可弱化阳性外,其余各型均为强阳性。

 

4、眼科检查:

 

不同程度的角膜混浊。

 

5、酶活性测定:

 

当白细胞或血浆中相应的黏多糖贮积症酶活性明显降低或缺乏时,有确诊意义。

 

6、基因分析:

 

IDS检出一个致病突变可确诊MPSⅡ型,其他任何一个常染色体隐性遗传黏多糖贮积症致病基因检出2个等位基因致病突变时有确诊意。建议所有基因诊断的患者,进一步行相应的酶活性测定以支持基因诊断。

 

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黏多糖贮积症

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参考文献及引用图片来源:

 

[1]曹健,齐晓丽,刘卫德,刘晓敏,胡洁,胡滋,余涵燕,郝淑静.亚洲地区黏多糖贮积症的研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报,2015,36(25):3847-3850.

 

[2]郑敏,谭建强,潘莉珍,蔡稔.黏多糖贮积症Ⅱ型的临床特点分析[J].中国优生与遗传杂志,2013,21(01):110+63.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2013.01.069.

 

[3]张雪梅,刘之英,陈新莲,刘洪倩,谢良玉,魏杨君,刘珊玲,王和.黏多糖贮积症Ⅱ型的酶学诊断、产前诊断及临床分析[J].第三军医大学学报,2012,34(02):132-133.DOI:10.16016/j.1000-5404.2012.02.023.

 

[4]巩纯秀,李晓侨.黏多糖贮积症Ⅱ型的诊断及治疗进展[J].医学研究杂志,2021,50(06):1-5.

 

[5]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会,中国医师协会青春期医学专业委员会临床遗传学组.黏多糖贮积症ⅣA型诊治共识[J].中华儿科杂志,2021,59(05):361-367.

 

[6]刘秀香,高思佳.黏多糖贮积症ⅢA型1例[J].中国临床医学影像杂志,2010,21(2):147-148.

 

[7]宋亚峰,何荷花,徐霖.黏多糖贮积症的X线诊断及其临床表现[J].罕少疾病杂志,2006(05):29-31.

 

[8]张为民, 邱正庆(2019.11). 粘多糖贮积症. 中国国家罕见病注册系统. Available at:https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=73

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