黏多糖贮积症可治！期待粘宝宝们“破茧重生”【罕见病并不罕见】

1、临床表现

图1 MPS患者大多会出现的症状

图片来源：澎湃新闻 儿童医学中心内分泌科

2、尿黏多糖筛查

对尿样中的氨基葡聚糖和寡糖进行初筛查分析｡但是代谢物检测存在出现假阳性和假阴性结果的风险｡

3、酶活性测定

通过对外周血细胞、皮肤成纤维细胞、骨髓抽提物等标本中特异性溶酶体酶的活性检测，对该组疾病进行鉴别诊断和确诊｡

4、基因诊断

该组疾病的基因突变谱非常明确，运用基因检测分析，可以在早期发现潜在的致病因素，在产前诊断中起重要作用｡

但基因分析方法本身也有一定的局限性，目前基因分析还不能对所有的黏多糖贮积症做出明确诊断，而相应的酶学检测是从蛋白质功能的角度直接检测功能是否正常，因此对于黏多糖贮积症的诊断来讲酶学则更直接、快速、准确^[1]｡

图2 Hunter综合征的MPSII小鼠模型

图注：雄性MPSⅡ(Ids^y/-)小鼠相对于野生型(wt)小鼠的大体形态表型。MPSⅡ小鼠表现为骨骼变形(A)，表现为颅面异常和脱发(B)，对野生型和Ids^y/-小鼠的蛋白提取物测定IDS活性(C)^[4]

图3 GAG在雄性MPSⅡ(Ids^y/-)小鼠组织中的积累

图注：野生型(wt、左)和MPSⅡ小鼠在第1天(p1、中)和第3天(p3、右)的肝、脾和肺的阿尔新蓝组织切片染色显示GAG的积累。箭头表示GAG积累的蓝色斑点。组织切片用核固红试剂复染，放大倍数为20^[4]

1、对症治疗

主要针对呼吸及心血管系统合并症、耳聋、脑积水、外科矫正和营养支持等，改善生活质量｡

2、酶替代疗法（ERT）

酶替代疗法是一种医学常用的对症治疗方法，当患者体内缺失特定的酶时，通常采用此法进行治疗｡通过静脉注射，向患者体内注射含有缺失酶的药剂，替代缺失的酶从而达到治疗效果。随着重组DNA技术的发展，使在体外生产溶酶体酶成为可能｡重组酶可以通过甘露糖-6-磷酸受体途径转运到黏多糖贮积症Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅵ型患者体内，由体细胞进行内在化，并转移到溶酶体内，进而降解积累的底物，减轻疾病的负担｡酶替代疗法已获得监管机构的批准，已在黏多糖贮积症Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅵ型的治疗中应用｡目前，美国FDA已批准6种治疗用重组人蛋白药物上市，治疗MPSⅠ型Aldurazyme于2003年批准，治疗MPSⅡ型的Idursulfase于2006年批准，MPSⅡ型的hunterase于2019年批准，治疗MPSⅣA型的vimizim于2019年批准，治疗MPSⅥ型的Naglazyme于2005年批准，治疗MPSⅦ型的mepseⅦ于2017年批准^[1,6]｡有报道Denali Therapeutics公司的在研酶替代疗法DNL310，是使用酶转运载体（ETV）技术开发的能够穿越血脑屏障的酶替代疗法。公司公布的DNL310治疗MPSⅡ患者的1/2期临床试验数据，取得积极结果，该试验突破了原来酶替代疗法不能穿过血脑屏障的限制^[8]。

图4 Denali的转运载体平台

图片来源：Denali官网^[8]

3、造血干细胞移植（HSCT）

造血干细胞移植是指采集足够数量的造血干细胞后，严密的进行分型和配型，再移植到受体的治疗过程。这种疗法对MPSⅠ、MPSⅥ、Fabry病、Krabbe病等有一定的疗效，但对MPSⅡ、MPSⅢ和MPSⅣ治疗效果很差。这种治疗可以在患者没有出现任何临床症状之前即可接受移植，这样可以达到最大的治疗效果，可维持正常发育和认知功能，有望改善MPS患者关节活动度降低、面部特征粗糙、上呼吸道阻塞、肝脾肿大等临床表现。一旦出现了临床症状或是体征，即使年龄很小时接受移植治疗，也只能稳定或是减慢疾病的进程。因此，疾病的类型和接受移植治疗时患者的疾病阶段是决定疗效和预后效果的重要因素^[1,5]。但也有文献报道HSCT治疗MPSⅡ有一定效果，可降低患儿的尿糖胺聚糖水平，多系统症状以及日常活动能力均有改善^[7]。

4、基因治疗

由于酶替代疗法不适用于中枢神经系统治疗，长期使用还能造成免疫反应的风险，由此基因治疗法可为一种很有潜力的治疗方法来弥补酶替代法的缺点。体外基因治疗策略是通过分析MPS患者编码缺陷酶的基因突变，将正常的酶基因转染细胞后再移植到患者体内发挥酶的作用。体内基因治疗策略是直接注射基因转移载体到组织，达到治疗黏多糖贮积症的目的，目前在动物模型研究中已取得良好的效果。实验显示非病毒型的载体RVs（Gamma-retroviruses）的基因治疗方法可以纠正神经系统的某些缺陷，但它不能通过血脑屏障。而另一种新型载体，AAV（adeno-associated virus）比前者更有应用前景。如AAV9家族载体可以穿透血脑屏障，随血液或脑脊液进入中枢神经系统和外周神经系统改变内皮细胞，神经元细胞和胶质细胞。该基因治疗方法已在各种动物实验，犬类、猪乃至非人灵长类实验中取得较好的治疗效果。而且，AVV9载体有可能通过鼻内途径进行中枢神经系统障碍的改善^[1]｡

有学者研究发现，使用CRISPR/Cas基因编辑技术将IDUA靶向人CD34⁺造血干细胞/祖细胞CCR5安全位点，改善了MPSⅠ小鼠异常的生化水平。体外使用CRISPR/Cas基因组编辑技术对MPSⅠ最常见突变（如p.Trp402^∗）进行纠正，结果显示被转染的MPSⅠ成纤维细胞IDUA活性显著提高^[5]。

5、分子伴侣治疗

能增强缺陷溶酶体酶的残留活性。在生理条件下，天然小分子伴侣能够启动内质网降解途径清除错误折叠的蛋白质。研究表明，这些分子伴侣的作用方式为可逆地结合错义突变的酶的活性位点，校正蛋白的错误折叠并递送到溶酶体，在溶酶体的酸性环境中，分子伴侣被释放，突变的酶执行其功能｡这种方法已被用来治疗Fabry病、Ⅰ型Gaucher病、Pompe病、GM1神经节苷脂贮积病、Tay-Sachs病和Sandoff病。此外，分子伴侣能够穿过血脑屏障，有治疗中枢神经系统疾病的潜在可能^[1]｡