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ALS相关致病基因有哪些? 神经疾病模型有哪些?

“希望妈妈能坚持到奇迹出现的那天”

尽管母亲刘文燕患上的渐冻症尚无有效的治疗方法,河南小伙赵天赐仍抱着殷切的期盼,帮助母亲与疾病抗争,像正常人一样继续有尊严地生活,自确诊起,如今已走到第8个年头。今年年中,赵天赐毅然辞职,带着妈妈开始了往返一万五千公里的自驾旅行,这也一度引起了人民日报等多家媒体及大众的广泛关注。

 

认识渐冻症

和刘文燕一样,许多患上渐冻症的病人都经历着肌肉萎缩带来的身体和精神双重折磨。

 

渐冻症,即肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS),是世界卫生组织认定的五大绝症之一,是一种累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的慢性、进行性变性疾病,患者会逐渐失去对肌肉的控制,导致肌肉萎缩,患者通常在发病3到5年后因呼吸衰竭而死亡。患病率约6例/10万人,其中,约90%ALS患者为散发性,10%为家族性。

 

ALS相关的致病基因

目前已发现的与ALS发病相关的基因约有50个,以下几个基因的突变研究较多,分别为超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1, SOD1)基因、9号染色体开放阅读框72(chromosome 9 open reading frame 72, C9ORF72)基因、肉瘤融合蛋白(fused in sarcoma, FUS)基因和反式激活反应-DNA结合蛋白43(TAR DNA-binding protein43, TARDBP)基因。

渐冻症

图1 ALS的遗传性病因

 

SOD1基因

在以上致病基因中,要数SOD1的研究最深入,相关的药物研究也最多。研究表明,突变SOD1蛋白的神经毒性是由于其异常聚集在线粒体等细胞器表面并与之结合,影响细胞器功能,或是突变蛋白异常积聚物而产生的。

 

目前已有多种基因疗法,比如Ionis公司的Tofersen通过ASO靶向降低突变基因表达治疗疾病,尽管近期公布III期临床试验失败;Alnylam公司的ALN SOD是通过siRNA靶向降低突变基因表达治疗疾病,正处于临床前;当然还有不少小分子药和单克隆抗体药。在相关临床前实验中,使用最多的疾病模型是SOD1-G93A[3],该模型表达携带G93A突变的人SOD1。

 

赛业生物的SOD1-G93A小鼠表型良好且稳定,具备下游神经行为学实验的检测能力,并已为不少客户用于开展临床前动物模型实验。

 

赛业小鼠模型构建

赛业生物构建了SOD1 基因敲除小鼠与条件性基因敲除小鼠,更有精子库小鼠已加入『红鼠资源库』,快至2周交付!确保您在短时间内获得更具性价比的实验用鼠,为您的研究加点速~

 

Sod1-KO 小鼠

肺癌的化疗耐药性

品系名称:

C57BL/6J-Sod1em1Cya

品系编号:

KOCMP-20655-Sod1-B6J-VA

产品编号:

S-KO-04413

 

Sod1-CKO 小鼠

肺癌的化疗耐药性

品系名称:

 C57BL/6J-Sod1em1(flox)Cya

品系编号:

CKOCMP-20655-Sod1-B6J-VA

产品编号:

S-CKO-05168

 

C9ORF72基因

C9ORF72作为已知ALS致病基因中突变占比最多的基因(40%FALS, 75%SALS),近年来研究火热,成为下一个有望治疗ALS疾病的药物靶点,针对C9ORF72的临床药物数量仅次于SOD1。此外,C9ORF72基因这种异常扩增突变,除了会导致渐冻症的发生,它还是额颞叶痴呆(FTD)的重要致病因素,约占额颞叶痴呆的25%。C9ORF72(C9)基因第一个内含子中的GGGGCC(G4C2)六核苷酸重复序列扩增(HRE)是ALS和FTD最常见的遗传性因素,正常人少于30次重复,而患者大约有700到1600个重复的GGGGCC序列。

 

目前相关模型以TG为主,特别是C9BAC转基因小鼠在临床前动物实验中使用最多,Wave Life Sciences公司处于临床1/2期的ASO药物WVE-004通过靶向C9ORF72基因中SS1b(剪切位点1b),可以有效降低C9ORF72中V3的转录(具有细胞毒性的二肽重复序列蛋白)。

 

FUS基因

FUS是一个多功能的DNA/RNA结合蛋白,主要定位于细胞核,在RNA的转录、RNA的剪接和microRNA的加工等过程中发挥重要作用。大多数FUS突变影响C端核定位信号,导致大量FUS颗粒蛋白滞留胞浆产生细胞毒性。文献中有大量TG和MT模型,均出现ALS相关表型。Ionis公司的ASO药物ION363,在P517L和Δ14小鼠的实验结果证明,ION363可以降低小鼠体内突变型FUS蛋白表达[4]

 

用人类基因替换小鼠基因组有利于产生更准确的人类疾病表型,为此,赛业生物可以为广大科研及药企客户提供FUS全人源化及在全人源化基础上的热门点突变小鼠,为临床前研究效率的提高助力。

 

TARDBP基因

TDP-43是一种由TARDBP基因编码的蛋白约95%的ALS病例和约50%的FTD具有含TDP-43的神经元胞质内含物,TDP43与蛋白质异常聚积,并且细胞质的错误定位是ALS的重要病理标志。虽然TARDBP基因突变可导致蛋白质折叠错误,但大多数患者并没有TARDBP的任何突变,TARDBP基因的突变只约占FALS的4%和SALS的1%,有学者认为发现TARDBP突变决定疾病的发生但似乎不参与疾病进展。TDP-43是正常骨骼肌形成的一种必需蛋白,且参与RNA代谢的几个步骤,例如:转录、翻译、mRNA运输、mRNA稳定、微RNA(miRNA)和长非编码RNA(lncRNA)处理等。大多数ALS相关突变出现在TARDBP基因的外显子6中,最常见的错义突变是A382T和M337V。文献中MT小鼠的发病时间较晚[5],故大多数实验使用TG模型,相比于MT小鼠表型更加接近与患者。基因靶向TARDBP的相关药物大部分处于临床前,主要以单克隆抗体药物为主。

 

基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新,赛业生物可以提供TARDBP全人源化小鼠及在全人源化基础上的热门点突变小鼠,满足广大科研及药企客户关于药效学等实验需求。

 

神经疾病模型推荐

建立小鼠的神经疾病模型,能很好地模拟疾病发生的在体环境,进而了解其发病机制以及药物治疗效果等。除了以上提及的渐冻症,针对阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等神经疾病,赛业生物开发了一系列基因编辑和人源化小鼠模型,同时可为研究人员提供个性化定制服务,加速神经药效学验证实验的开展。

 

疾病

基因

打靶类型

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)

Sod

TG(B6SJL.SOD1-G93A)

TG(B6.SOD1-G93A)

CRISPR(CKO-E2)

Fus

Humanized(WT)

Humanized(MT)

Tardbp

Humanized(WT)

Humanized(MT)

阿尔茨海默症(AD)

App/Psen1

Mutant

Trem2

MutantKO

帕金森病(PD)

Snca

MutantHumanization

Lrrk2

Mutant

 亨廷顿病(HD)

Htt

KI

焦虑相关(Anxiety)

Rgs2

KOCKO

自闭症(Autism)

Tbx1

CKO

Shank3

KOCKO

Cacna1C

KOCKO

Cntnap2

KOCKO

抑郁(Depression)

Slc18A2

CKO

Psmd1

KOCKO

Tph2

KOCKO

脊髓小脑性共济失调

Atxn3

HumanizationTG

额颞叶痴呆(FTD)

Mapt

Humanization

脊髓性肌萎缩(SMA)

Smn1

Humanization

Smn2

KI

 

以神经退行性疾病为特色的神经疾病CRO服务平台

在神经药物开发的过程中,除了利用基因编辑或者药物诱导的小鼠模型进行表型验证,还要进一步对潜在药物进行药理药效评价,同时通过标准的行为学检测来评估宏观水平的变化,以此实现一系列完整的神经科学研究。赛业生物搭建了以神经退行性疾病为特色的神经疾病CRO服务平台,可以为科研人员提供神经疾病模型构建、行为学分析、药效评价分析等全流程服务。

 

渐冻症
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