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罕见神经疾病有哪些?罕见神经疾病小鼠模型有哪些推荐?

谈及神经精神疾病,人们脑海中往往浮现的是阿尔兹海默症(AD)、帕金森病(PD)和抑郁症这“三大巨头”。不过,除了这些广为人知的疾病之外,还有一些隐匿不露的“魔鬼”在默默影响着不少人的生活。这些疾病或源于相同的致病基因,或根据不同的致病基因表现出相似的疾病表型,鉴于疾病机制与症状的相似性,常常被误诊为常见的神经疾病,从而导致了不正确的研究和治疗方案。因此,深入了解这些罕见的神经疾病显得尤为重要。

 

Kufor-Rakeb 综合征(KRS)

Kufor-Rakeb综合征是一种罕见的青少年起病的帕金森综合症(PD),属于神经系统变性疾病。该综合征的临床症状包括运动障碍、强直性帕金森综合症、核上性眼肌麻痹、痴呆以及进行性弥漫性脑萎缩等,其病因与ATP13A2基因密切相关。

 

KRS与ATP13A2基因密切相关,该基因编码一种内溶酶体蛋白,在细胞内负责质子泵运输并在脑组织中发挥重要作用,人类ATP13A2基因突变已被发现与多种神经变性疾病相关,其中最为突出的是帕金森病(PD)。自噬-溶酶体途径的功能障碍是帕金森病(PD)发病机制的一个关键特征,ATP13A2基因的突变导致其编码的质子泵功能异常,导致细胞内溶酶体功能紊乱,进而引起神经元死亡,从而诱发帕金森病[1]近年来,研究人员通过开发ATP13A2基因敲除小鼠模型,其内溶酶体蛋白Atp13a2的缺失导致小鼠出现胶质增生、泛素化蛋白聚集、运动障碍和神经元的功能异常等神经系统疾病表型以及自噬受损、铁代谢紊乱、细胞因子异常和免疫反应异常等代谢和免疫表型,这些模型成功模拟了早发性帕金森病的一些特征,为进一步研究该疾病提供了有价值的工具[2-3]

 

Kufor-Rakeb 综合征

Atp13a2-KO小鼠出现运动障碍表型[3]

 

智力发育障碍(intellectual disability, ID)

智力发育障碍(Intellectual Disability, ID)是一种神经发育障碍,其主要特征为智力发育迟缓和认知能力受限。ID可能由遗传因素、先天性疾病、感染和缺氧等多种原因引起。基因是智力发育的一个重要因素,已经证实许多基因与ID相关。除了常见的FMR1和MECP2,Gria3基因也是智力发育障碍的一个重要致病基因。Gria3编码AMPA型谷氨酸受体(AMPAR)之一,在中枢神经系统中发挥着关键作用,通过调节神经元之间的信号传递、神经元的兴奋性和突触可塑性等方式来调节神经系统的功能。Gria3基因突变不仅与智力发育障碍有关,还可能导致多种神经系统疾病的发生,如自闭症、帕金森病和阿尔茨海默病等[4]

 

在小鼠中,敲除Gria3基因会导致海马体中长期增强型突触传递(LTP)的产生和维持方面存在缺陷,同时神经粘附分子也会异常,这会导致运动、协调性、认知和学习的障碍。此外,雄性小鼠还存在攻击性增强的情况[5-6]

 

Kufor-Rakeb 综合征

Gria3-KO小鼠动作协调性和平衡性存在缺陷

 

科芬-西里斯综合征(CSS)

科芬-西里斯综合征(Coffin-Siris syndrome, CSS)是一种先天性畸形综合征,其特点是严重发育迟缓、生长障碍、肌张力低下、面部外观明显和特征粗大以及手脚趾发育不全等,这是由BAF复合体成分基因突变引起的疾病。研究表明,BAF复合体所有成分基因的突变皆与该疾病有关,其中SMARCB1的突变还与伴脉络丛膜增生的智力障碍(ID-CPH)以及其他神经发育障碍有关[7-8]

 

为了更好地理解SMARCB1基因突变的疾病机制,Filatova等人生成了神经干/祖细胞Smarcb1条件性敲除的小鼠,该小鼠表现出各种脑中线异常,与临床上SMARCB1相关的CSS和ID-CPH患者的大脑缺陷相似[9]这一研究结果有望帮助进一步探索SMARCB1的作用机制,并为治疗CSS和ID-CPH等相关疾病提供新的思路和方向。

 

Kufor-Rakeb 综合征

Smarcb1基因神经系统条件性敲除小鼠呈现严重的总体和脑部发育障碍[9]

 

甘氨酸脑病(GE)

甘氨酸脑病(Glycine Encephalopathy, GE),也称非酮症性高血糖症(NKH),是一种罕见的代谢性疾病,对神经系统造成严重影响。该疾病由GLDC基因突变引起,导致甘氨酸脱羧酶功能异常。患者通常表现出智力发育障碍、痉挛和抽搐等症状,极度严重者甚至会导致死亡。GLDC基因编码甘氨酸脱羧酶,参与甲基化代谢途径中的甘氨酸代谢,甲基化代谢途径在体内扮演着关键的角色,包括生成新的甲基基团、参与核苷酸代谢以及神经递质代谢等。由于GLDC基因突变与GE的发生率高度相关,因此常被用于GE的诊断标志[10]

 

GLDC致病突变会导致严重的神经系统病变,包括智力障碍、抽搐、肌张力紊乱等症状,小鼠实验表明GLDC基因突变会影响小鼠的生长、行为和神经系统功能。敲除GLDC基因的小鼠会出现甘氨酸蓄积和神经元损伤,表现出与人类甘氨酸脑病相似的症状。这种小鼠模型被广泛应用于GE发病机制研究、治疗方法开发以及新型药物的筛选,为深入研究该疾病提供了有价值的工具[11-12]

 

Kufor-Rakeb 综合征

Gldc缺失小鼠(GT1/GT1)甘氨酸水平显著提升且存在脑积水和脑室增大的表型[11]

 

萨拉病(SD)

萨拉病(Salla disease, SD)是一种常染色体隐性遗传病,由SLC17A5基因突变引起,患者在临床上表现为神经障碍和脑白质病变,随着时间的推移病情逐渐恶化,最终导致智力退化、运动和语言障碍等症状。此外,SLC17A5基因的突变与某些类型的谷胱甘肽合成酶缺乏症(GSSD)和遗传性神经性减少性疾病(ISSD)有关。GSSD患者主要表现为溶血性贫血、代谢性酸中毒、焦谷氨酸尿症和进行性神经系统疾病症状等,ISSD患者则表现为运动发育迟缓、震颤和抽搐等神经系统症状[13-14]

 

在临床前的研究中,通过敲除小鼠的Slc17a5基因可以模拟萨拉病的症状。这些小鼠表现出脑白质病变,类似于萨拉病患者的症状,同时还伴有智力障碍、共济失调和肌张力不足等症状[13-15]

 

Kufor-Rakeb 综合征

SLC17A5-KO小鼠(sialin-/-)表现为体型较小、发育不全、严重震颤和步态不协调表型[13]

 

赛业生物罕见病研究资源

基因编辑小鼠

小鼠基因编辑模型在罕见病机制研究和药物研发评价中起着重要作用,赛业生物拥有数千种自主研发的基因编辑小鼠品系,可提供包括Atp13a2、Gria3和Gldc等在内的多种基因敲除或条件性敲除罕见病研究小鼠模型。同时也可根据您的科研需求进行专业化的定制服务,加速您的课题研究。

疾病类型

基因名

品系名

类型

产品编号

Kufor-Rakeb综合征(KRS)

Atp13a2

Atp13a2-KO

KO

S-KO-14520

Atp13a2

Atp13a2-flox

cKO

S-CKO-16113

智力发育障碍(ID)

Gria3

Gria3-KO

KO

S-KO-10426

Gria3

Gria3-flox

cKO

S-CKO-11633

科芬-西里斯综合征(CSS)

Smarcb1

Smarcb1-flox

cKO

S-CKO-05131

甘氨酸脑病(GE)

Gldc

Gldc-KO

KO

S-KO-16568

Gldc

Gldc-flox

cKO

S-CKO-00371

萨拉病(SD)

Slc17a5

Slc17a5-KO

KO

S-KO-06816

Slc17a5

Slc17a5-flox

cKO

S-CKO-07843

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