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走近肿瘤疾病常见动物模型之结肠癌篇(内含活动福利)

结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤,好发于直肠与乙状结肠交界处,以40~50岁年龄组发病率最高,男女之比为2~3:1,其发病率占胃肠道肿瘤的第3位。结肠癌主要为腺癌、黏液腺癌、未分化癌,大体形态呈息肉状、溃疡型等。慢性结肠炎患者、结肠息肉患者、男性肥胖者等为易感人群。

 

结肠癌动物模型在一定程度上可以模拟人体结肠癌的发生发展,为人类结肠癌的的发生、发展、生物学特性以及治疗药物的研究提供了良好的平台,因此,认识结肠癌模型的分类、特点及其应用,对其病理机制和临床药物治疗的研究具有重要意义。

 

肿瘤疾病常见动物模型之结肠癌篇

结肠癌小鼠模型分类示意图[1]

 

常见的结肠癌动物模型

肿瘤移植模型

赛业生物已建立结肠癌、乳腺癌、肝癌等多种有效的肿瘤移植模型:①成功移植的人源细胞系超300种,所用的受体为C-NKG(重度免疫缺陷小鼠)、NOD-Scid、BALB/c nude(裸鼠)等免疫缺陷小鼠;②同源肿瘤移植所用的受体则通常为C57BL/6或BALB/c等野生小鼠。

 

(1)皮下成瘤CDX模型

在异位移植中,皮下种植在背部或腋下是较常用的方法。由于肿瘤模型构建时间短、检测方便,已被用于抗结肠癌治疗的临床前评估。该方法肿瘤形成率高,肿瘤周期短,易于控制肿瘤的大小和位置,个体差异小,对宿主的影响相似,容易客观判断疗效,但不能模拟肿瘤微环境。

 

赛业生物精选结肠癌细胞系移植模型

肿瘤疾病常见动物模型

 

C-NKG小鼠

 

(2)同源移植模型

与异位移植相比,原位移植可以进一步反映肿瘤的真实情况,提高肿瘤模型的可靠性。在原位移植模型中可诱导转移,表明肿瘤细胞和器官特异性因子可以相互作用,与肝癌的发生存在关联;原位移植还可以模拟肿瘤的免疫微环境。因此,大多数基于异位模型的结果都需要通过原位移植模型来进一步验证。原位生长可以更好地模拟肿瘤细胞在体内生长的微环境,并且对药物疗效的预测更为准确。

 

(3)PDX模型

患者来源的异种移植物(PDX)模型存在两个问题:①目前全球PDX的成功率都低于20%;②由于免疫缺陷鼠的T细胞免疫系统存在缺陷,该模型不适合免疫学研究。原位肿瘤容易形成单一肿瘤,但肿瘤团块的整体均匀性仍然较差,质量控制方法不如异位,无法进行荧光报告基因标记,在原位结肠移植模型中检测肿瘤生长和药物反应的方法不如异位结肠移植模型容易。

 

自发模型

自发性肿瘤是指实验动物未经人工处理、在自然状况下发生的肿瘤,其发生、发展与人类肿瘤类似,没有人为因素的干扰,则更接近于人体肿瘤的真实状态。然而,自发性结肠癌动物模型较少见,发病率也不高,很难在短时间内获得满足条件、足够数量的动物模型;且观察时间可能较长,实验耗费较大,因此在研究中很少使用。

 

化学诱导模型

化学诱发性肿瘤动物模型是在实验条件下,人为地运用各种致癌因素,通过口服、注入、埋藏和涂抹等方式诱发动物发生肿瘤。其制作方法相对简单,重复性好,可以在较短时间内大量复制,而且基本模拟癌变的过程,因此在实验中应用较广。诱发型结直肠癌模型多采用化学诱发途径,目前,常用的结肠癌化学诱导剂有二甲基肼(dimethylhydrazine, DMH)、氧化偶氮甲烷(azoxymethane, AOM)及致炎剂葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodiuln, DSS)等。

 

结肠癌模型验证数据

1.基于C-NKG重度免疫缺陷小鼠的皮下CDX模型构建

肿瘤疾病常见动物模型之结肠癌篇

图2 结肠癌细胞Colo205皮下移植肿瘤及体重生长曲线

 

将细胞以皮下注射的形式接种到C-NKG和BALB/c nude小鼠体内,并在不同的时间点测量成瘤体积。细胞接种量为5×106/只和3×106/只,数据以Mean±SEM形式呈现。结果显示Colo205在C-NKG和BALB/c nude容易成瘤,体重有下降,该模式是重度恶病质模型。

 

肿瘤疾病常见动物模型之结肠癌篇

图3 结肠癌细胞HT29皮下移植肿瘤及体重生长曲线

 

将细胞以皮下注射的形式接种到C-NKG和BALB/c nude小鼠体内,并在不同的时间点测量成瘤体积。细胞接种量为1×106/只和3×106/只,数据以Mean±SEM形式呈现。结果显示HT29在C-NKG和BALB/c nude容易成瘤,体重有下降,该模式是轻度恶病质模型。

 

肿瘤疾病常见动物模型之结肠癌篇

图4 结肠癌细胞LOVO皮下移植肿瘤及体重生长曲线

 

将细胞以皮下注射的形式接种到C-NKG和BALB/c nude小鼠体内,并在不同的时间点测量成瘤体积。细胞接种量为5×106/只和10×106/只,数据以Mean±SEM形式呈现。结果显示LOVO在C-NKG和BALB/c nude容易成瘤。

 

湖南芊墨生物科技有限公司

结肠癌细胞HCT116皮下移植肿瘤及体重生长曲线

 

将细胞以皮下注射的形式接种到C-NKG,NOD-Scid和BALB/c nude小鼠体内,并在不同的时间点测量成瘤体积。细胞接种量为5×106/只,数据以Mean±SEM形式呈现。结果显示HCT116在C-NKG,NOD-Scid和BALB/c nude容易成瘤。

 

2. 基于LUC荧光报告基因细胞的小鼠原位或者转移瘤CDX模型构建

湖南芊墨生物科技有限公司

小鼠结肠癌细胞HCT116-luc结肠原位移植肿瘤活体荧光成像图片以及荧光值变化图和小鼠生存曲线图

 

结果显示HCT116-luc在C-NKG上容易成瘤,小鼠生存周期较短,肿瘤组织在腹腔内转移,增殖一定时间(D25)后肿瘤组织内部有钙化,相应的小鼠荧光信号变弱。

 

赛业生物重度免疫缺陷鼠C-NKG

C-NKG小鼠是一款重度免疫缺陷小鼠,由赛业生物在NOD-Scid背景品系上敲除Il2rg基因自主研发,是目前公认的免疫缺陷程度高且可用于肿瘤、免疫、自身免疫性疾病、免疫治疗疫苗、GvHD/移植、安全性评估等研究的优秀模型。同时,赛业生物也可以根据项目需求,提供人源免疫系统重建、人源肿瘤细胞系异体移植等服务。

 

重度免疫缺陷鼠C-NKG

 

参考文献:

[1] Kucherlapati, Melanie Haas.,  and Kucherlapati, Melanie Haas.. "Mouse models in colon cancer, inferences, and implications." iScience.

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