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走近天使综合征,探寻“快乐木偶”背后的母源基因异常机理【罕见病十宗罪7】

走进「罕见病十宗罪」专栏,为你解密罕见疾病的发生发展机制、行业研究进展(基因治疗等)、推动成果转化的临床前创新策略(模型构建及药物筛选等)。往期回顾:

 

一个人像妈妈还是像爸爸,从遗传角度来说比较复杂,其中,基因组印记起着重要作用。基因组印记,又称遗传印记,是通过生化途径,在一个基因或基因组域上标记其双亲来源信息的遗传学过程。这类基因称作印记基因,有些印记基因只从母源染色体上表达,有些则只从父源染色体上表达。印记基因对大脑功能、行为发育等至关重要,当其表达紊乱或产生缺陷时,可能就会导致疾病的发生。本期我们要关注的是印记基因UBE3A异常导致的天使综合征(Angelman syndrom, AS)

印记基因UBE3A异常导致的天使综合征

天使综合征的临床表现和致病机理

Angelman综合征是一种罕见的、严重的神经发育障碍疾病,多见于儿童。大多数AS患者会将双手举高,不断挥舞,并出现脚下不稳、枕部扁平的情况,而且喜欢吐舌,表现为过度快感。天使综合征又叫快乐木偶综合征,因为患者的脑神经异常,导致其长时间的快乐和兴奋。正常人脑组织中的母源性UBE3A基因表达活跃,而父源性UBE3A基因相对沉默;当缺失基因的染色体来源于母亲,则会导致孩子患Angelman综合征。

 

UBE3A相关的基因疗法

Angelman综合征目前还没有特效的治疗方法,靶向致病基因UBE3A的疗法主要是ASO相关的基因治疗,原理为通过ASO减少 Ube3a-ATS的数量,重新激活父源UBE3A的基因表达[1]

 

比如,Ionis的管线ION-582就是通过ASO药物靶向Ube3a-ATS基因3’端Snord115基因下游来激活父源UBE3A的基因表达。有科研人员通过CRISPR-Cas9系统同样通过靶向位于的Snord115基因,可有效激活神经元中父方来源Ube3a基因的表达[2]。在药物管线临床前研究和文献中,主要使用的是Ube3a-KO小鼠模型。

 

为更好地推动基因治疗在UBE3A异常导致Angelman综合征方面的进展,赛业生物自主研发了hUBE3A全基因组人源化小鼠及UBE3A-KO疾病模型小鼠。

 

HUGO-GTTM全基因组人源化模型构建计划

不仅是上述提及的天使综合征,针对视网膜色素变性(RP)、黄斑变性(AMD)、帕金森病(PD)等多种疾病类型,如果要深入研究其致病机理,长片段甚至全基因组人源化小鼠是更好的选择。但全基因组替换所需的技术难度高,大规模引入的外源序列可能会影响原本基因的表达调控。

 

为此,赛业生物启动了HUGO-GTTM计划,基于自主研发的TurboKnockout-Pro技术,对鼠源基因实现原位替换,成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。HUGO-GTTM小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术,可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务,是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。

 

注:HUGO-GTTM即Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy

 

产品编号

产品名称

品系背景

应用方向

C001396

B6J-hRHO

C57BL/6J

视网膜色素变性(RP)、先天性静止性夜盲症(CSNB)及其它视网膜疾病

C001410

B6-htau

C57BL/6J

额颞叶痴呆(FTD)、阿尔兹海默症(AD)及其它神经退行性疾病

C001418

B6-hTARDBP

C57BL/6J

肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)及其它神经退行性疾病

C001427

B6-hSNCA

C57BL/6N

帕金森病

C001428

B6-hCOL7A1

C57BL/6N

大疱性表皮松解症

C001437

B6-hIGHMBP2

C57BL/6N

脊髓性肌萎缩症伴呼吸窘迫I型(SMARD1)及腓骨肌萎缩症2S型(CMT2S)

C001495

B6-hRHO-P23H

C57BL/6J

视网膜色素变性(RP)、先天性静止性夜盲症(CSNB)及其它视网膜疾病研究

C001504

B6-hSMN2(SMA)

C57BL/6N

脊髓性肌萎缩症(SMA)

 

疾病类型

疾病名称

打靶基因

打靶方式

眼科

先天性黑曚症(LCA)10型

CEP290

Humanization

(WT、Mut)

黄斑变性(AMD)

VEGFA

Humanization

ABCA4

Humanization

(WT、Mut)

神经

肌萎缩侧索硬化(ALS)

SOD1

Humanization

FUS

Humanization

(WT、Mut)

雷特综合征(RTT)

MECP2

Humanization

(WT、Mut)

脊髓小脑性共济失调(SCAs)

ATXN3

Humanization

(WT、Mut)、TG

家族性自主神经功能异常(FD)

ELP1

Humanization

(WT、Mut)

肌肉

杜氏肌营养不良症(DMD)

DMD

Humanization

(WT、Mut、KO)

脊髓性肌萎缩(SMA)

SMN1

Humanization

SMN2

KI

代谢

动脉粥样硬化(AS)

APOE2

Humanization

APOE3

Humanization

APOE4

Humanization

血液

血友病A(HA)

F8

Humanization

(WT、Mut)

其他

转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)

TTR

Humanization

(WT、Mut)、TG

 

参考文献:

[1]Meng L , Ward A J , Chun S ,et al.Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA[J].Nature, 2015, 518(7539):409-412.DOI:10.1038/nature13975.

[2]Wolter J M , Mao H , Fragola G ,et al.Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA[J].Nature, 2020, 587(7833):1-4.DOI:10.1038/s41586-020-

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