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走近天使综合征，探寻“快乐木偶”背后的母源基因异常机理【罕见病十宗罪7】
走进「罕见病十宗罪」专栏，为你解密罕见疾病的发生发展机制、行业研究进展（基因治疗等）、推动成果转化的临床前创新策略（模型构建及药物筛选等）。往期回顾：
一个人像妈妈还是像爸爸，从遗传角度来说比较复杂，其中，基因组印记起着重要作用。基因组印记，又称遗传印记，是通过生化途径，在一个基因或基因组域上标记其双亲来源信息的遗传学过程。这类基因称作印记基因，有些印记基因只从母源染色体上表达，有些则只从父源染色体上表达。印记基因对大脑功能、行为发育等至关重要，当其表达紊乱或产生缺陷时，可能就会导致疾病的发生。本期我们要关注的是印记基因UBE3A异常导致的天使综合征（Angelman syndrom, AS）。
天使综合征的临床表现和致病机理
Angelman综合征是一种罕见的、严重的神经发育障碍疾病，多见于儿童。大多数AS患者会将双手举高，不断挥舞，并出现脚下不稳、枕部扁平的情况，而且喜欢吐舌，表现为过度快感。天使综合征又叫快乐木偶综合征，因为患者的脑神经异常，导致其长时间的快乐和兴奋。正常人脑组织中的母源性UBE3A基因表达活跃，而父源性UBE3A基因相对沉默；当缺失基因的染色体来源于母亲，则会导致孩子患Angelman综合征。
UBE3A相关的基因疗法
Angelman综合征目前还没有特效的治疗方法，靶向致病基因UBE3A的疗法主要是ASO相关的基因治疗，原理为通过ASO减少 Ube3a-ATS的数量，重新激活父源UBE3A的基因表达[1]。
比如，Ionis的管线ION-582就是通过ASO药物靶向Ube3a-ATS基因3’端Snord115基因下游来激活父源UBE3A的基因表达。有科研人员通过CRISPR-Cas9系统同样通过靶向位于的Snord115基因，可有效激活神经元中父方来源Ube3a基因的表达[2]。在药物管线临床前研究和文献中，主要使用的是Ube3a-KO小鼠模型。
为更好地推动基因治疗在UBE3A异常导致Angelman综合征方面的进展，赛业生物自主研发了hUBE3A全基因组人源化小鼠及UBE3A-KO疾病模型小鼠。
HUGO-GTTM全基因组人源化模型构建计划
不仅是上述提及的天使综合征，针对视网膜色素变性（RP）、黄斑变性（AMD）、帕金森病（PD）等多种疾病类型，如果要深入研究其致病机理，长片段甚至全基因组人源化小鼠是更好的选择。但全基因组替换所需的技术难度高，大规模引入的外源序列可能会影响原本基因的表达调控。
为此，赛业生物启动了HUGO-GTTM计划，基于自主研发的TurboKnockout-Pro技术，对鼠源基因实现原位替换，成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。HUGO-GTTM小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。
注：HUGO-GTTM即Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy
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产品编号 |
产品名称 |
品系背景 |
应用方向 |
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C001396 |
B6J-hRHO |
C57BL/6J |
视网膜色素变性（RP）、先天性静止性夜盲症（CSNB）及其它视网膜疾病 |
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C001410 |
B6-htau |
C57BL/6J |
额颞叶痴呆（FTD）、阿尔兹海默症（AD）及其它神经退行性疾病 |
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C001418 |
B6-hTARDBP |
C57BL/6J |
肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）及其它神经退行性疾病 |
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C001427 |
B6-hSNCA |
C57BL/6N |
帕金森病 |
|
C001428 |
B6-hCOL7A1 |
C57BL/6N |
大疱性表皮松解症 |
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C001437 |
B6-hIGHMBP2 |
C57BL/6N |
脊髓性肌萎缩症伴呼吸窘迫I型（SMARD1）及腓骨肌萎缩症2S型（CMT2S） |
|
C001495 |
B6-hRHO-P23H |
C57BL/6J |
视网膜色素变性（RP）、先天性静止性夜盲症（CSNB）及其它视网膜疾病研究 |
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C001504 |
B6-hSMN2(SMA) |
C57BL/6N |
脊髓性肌萎缩症（SMA） |
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疾病类型 |
疾病名称 |
打靶基因 |
打靶方式 |
|
眼科 |
先天性黑曚症（LCA）10型 |
CEP290 |
Humanization (WT、Mut) |
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黄斑变性（AMD） |
VEGFA |
Humanization |
|
|
ABCA4 |
Humanization (WT、Mut) |
||
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神经 |
肌萎缩侧索硬化（ALS） |
SOD1 |
Humanization |
|
FUS |
Humanization (WT、Mut) |
||
|
雷特综合征（RTT） |
MECP2 |
Humanization (WT、Mut) |
|
|
脊髓小脑性共济失调（SCAs） |
ATXN3 |
Humanization (WT、Mut)、TG |
|
|
家族性自主神经功能异常（FD） |
ELP1 |
Humanization (WT、Mut) |
|
|
肌肉 |
杜氏肌营养不良症（DMD） |
DMD |
Humanization (WT、Mut、KO) |
|
脊髓性肌萎缩（SMA） |
SMN1 |
Humanization |
|
|
SMN2 |
KI |
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|
代谢 |
动脉粥样硬化（AS） |
APOE2 |
Humanization |
|
APOE3 |
Humanization |
||
|
APOE4 |
Humanization |
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|
血液 |
血友病A（HA） |
F8 |
Humanization (WT、Mut) |
|
其他 |
转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR） |
TTR |
Humanization (WT、Mut)、TG |
参考文献：
[1]Meng L , Ward A J , Chun S ,et al.Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA[J].Nature, 2015, 518(7539):409-412.DOI:10.1038/nature13975.
[2]Wolter J M , Mao H , Fragola G ,et al.Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA[J].Nature, 2020, 587(7833):1-4.DOI:10.1038/s41586-020-
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