S100a8/a9 促进缺血再灌注损伤

原文标题：S100a8/a9 Signaling Causes Mitochondrial Dysfunction and Cardiomyocytes Death in Response Ischemic/Reperfusion Injury

期刊：Circulation

影响因子：23.054（2018年）

发表时间：2019年6月21日

选用服务：S100a9基因敲除小鼠

研究思路：

Step 1 动态转录组分析

研究人员采用时间序列转录组分析MI/R不同阶段的小鼠心脏的动态病理变化，动态转录组分析筛选并确定了S100a8/a9是MI/R损伤的关键分子。

图1.对不同MI/R阶段的小鼠心脏进行动态转录组分析，确定S100A8/A9为早期介质

Step 2 功能缺失/获得实验

研究人员使用功能缺失/获得的方法来了解S100a8/a9在MI/R损伤中的作用。在早期再灌注阶段，S100a8/a9被鉴定为最显著的上调基因。S100a9基因敲除可明显降低心肌细胞死亡，改善心功能，而S100a9过度表达则加重MI/R损伤。在早期再灌注阶段，S100a8/a9基因表达上调最为显著，S100a9基因敲除显著降低了心肌细胞死亡，并改善了心脏功能。这些结果表明，S100a8/a9对I/R诱导的心肌死亡、不良心脏重塑和心力衰竭的后遗症至关重要。

图2. S100a8/a9促进MI/R期间心肌细胞死亡和心力衰竭

Step 3 转录组和功能实验

为了进一步探讨S100a8/a9的作用机制，研究人员进行了转录组和功能实验。结果显示S100a8/a9导致心肌细胞线粒体呼吸功能障碍。S100a8/a9通过TLR4/ERK介导的PGC-1/NRF1信号抑制，下调NDUFs基因的表达，进而抑制线粒体复合体I的表达。S100a9中和抗体可明显减轻MI/R损伤，改善心功能。

图3.阻断S100a9抑制MI/R损伤

Step 4 临床研究验证

为了研究S100a8/a9升高与MI/R损伤的临床相关性，研究人员评价了AMI患者PCI术后血清S100a8/a9水平的动态变化及其对主要心血管事件(MACS)的预测价值。发现AMI患者PCI术后第一天血清S100a8/a9水平显著升高，表明S100a8/a9水平升高与主要不良心血管事件发生率有关。

结论：

总而言之，该研究首次证明S100a8/a9通过一种新的细胞内机制直接促进I/R 后CM死亡，这一机制涉及线粒体复合体I功能障碍。临床研究表明PCI后S100a8/a9水平升高与AMI患者预后不良有关。为MI/R损伤提供了一个新的治疗靶点和一个有用的预后生物标记物。

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