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S100a8/a9 促进缺血再灌注损伤


    

原文标题:S100a8/a9 Signaling Causes Mitochondrial Dysfunction and Cardiomyocytes Death in Response Ischemic/Reperfusion Injury

期刊:Circulation

影响因子:23.054(2018年)

发表时间:2019年6月21日

选用服务:S100a9基因敲除小鼠

 

研究思路:

 

Step 1 动态转录组分析

 

研究人员采用时间序列转录组分析MI/R不同阶段的小鼠心脏的动态病理变化,动态转录组分析筛选并确定了S100a8/a9是MI/R损伤的关键分子。

 

S100A8/A9

图1.对不同MI/R阶段的小鼠心脏进行动态转录组分析,确定S100A8/A9为早期介质

 

Step 2 功能缺失/获得实验

 

研究人员使用功能缺失/获得的方法来了解S100a8/a9在MI/R损伤中的作用。在早期再灌注阶段,S100a8/a9被鉴定为最显著的上调基因。S100a9基因敲除可明显降低心肌细胞死亡,改善心功能,而S100a9过度表达则加重MI/R损伤。在早期再灌注阶段,S100a8/a9基因表达上调最为显著,S100a9基因敲除显著降低了心肌细胞死亡,并改善了心脏功能。这些结果表明,S100a8/a9对I/R诱导的心肌死亡、不良心脏重塑和心力衰竭的后遗症至关重要。

 

心肌细胞死亡

图2. S100a8/a9促进MI/R期间心肌细胞死亡和心力衰竭

 

Step 3 转录组和功能实验

 

为了进一步探讨S100a8/a9的作用机制,研究人员进行了转录组和功能实验。结果显示S100a8/a9导致心肌细胞线粒体呼吸功能障碍。S100a8/a9通过TLR4/ERK介导的PGC-1/NRF1信号抑制,下调NDUFs基因的表达,进而抑制线粒体复合体I的表达。S100a9中和抗体可明显减轻MI/R损伤,改善心功能。

 

S100a9抑制

图3.阻断S100a9抑制MI/R损伤

 

Step 4 临床研究验证

 

为了研究S100a8/a9升高与MI/R损伤的临床相关性,研究人员评价了AMI患者PCI术后血清S100a8/a9水平的动态变化及其对主要心血管事件(MACS)的预测价值。发现AMI患者PCI术后第一天血清S100a8/a9水平显著升高,表明S100a8/a9水平升高与主要不良心血管事件发生率有关。

 

 

结论:

 

总而言之,该研究首次证明S100a8/a9通过一种新的细胞内机制直接促进I/R 后CM死亡,这一机制涉及线粒体复合体I功能障碍。临床研究表明PCI后S100a8/a9水平升高与AMI患者预后不良有关。为MI/R损伤提供了一个新的治疗靶点和一个有用的预后生物标记物。

 

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