独特的人类基因CHRFAM7A可增加小鼠造血干细胞并增强其炎症反应


    

原文标题:Uniquely human CHRFAM7A gene increases the hematopoietic stem cell reservoir in mice and amplifies their inflammatory response

期刊:PNAS

影响因子:9.58(2018年)

发表时间:2019年4月3日

选用服务:EF1A启动子控制下的CHRFAM7A转基因小鼠

 

研究背景:

 

尽管人们普遍认为,新的、物种特异性基因的出现有助于推动人类表型进化,正如它们在其他物种中所实现的。然而,一直缺乏直接证据表明这些基因与正常人类生物学和/或人类独有的疾病发病特点有关。了解这些物种特异性基因对人类疾病的贡献,及其对转化医学动物模型保真度的影响是首要解决的问题。

 

加州大学圣地亚哥分校(UCSD)Andrew Baird教授课题组发现CHRFAM7A广泛存在于人类组织,特别的是,在人类骨髓中CHRFAM7A相对于CHRNA7的比例过高。这支持了他们之前的假设:CHRFAM7A可能有助于改变人类的免疫系统,使人类对损伤、感染和炎症反应的易感性发生变化。

 

研究思路:

 

Step 1 体外实验

 

为了创建一个能够评估CHRFAM7A功能的易处理的实验模型,研究人员首先在小鼠细胞中表达CHRFAM7A基因,观察其编码蛋白功能,发现它在3T3成纤维细胞和RAW264-7巨噬细胞中都可以抑制人类α7nAChR配体结合,并且增加了细胞-细胞之间粘附,表型与之前课题组在人类THP1单核细胞中转染CHRFAM7A的结果一致,说明其在小鼠遗传背景下亦被激活了。

 

CHRFAM7A

 

Step 2 体内实验

 

取EF1A启动子控制下的CHRFAM7A转基因小鼠和非转基因小鼠骨髓培养7天后进行发育和形态学观察。令人意想不到的是,CHRFAM7A表达明显增加了造血干细胞向单核细胞的分化,骨髓中的CHRFAM7A更鼓励单核细胞扩增,而非粒细胞。

 

转基因小鼠体内造血干细胞(HSCs)水平升高,让研究人员怀疑体外分化形成升高可能是由于CHRFAM7A导致的骨髓HSC库增加的一种表现。

 

 

通过流式细胞仪监测骨髓变化,发现CHRFAM7A可以避免严重损伤后的骨髓HSC库衰竭。骨髓细胞的调动似乎是损伤依赖性的。这与SIRS样反应的特征,炎症细胞早期和快速动员相一致。与野生型小鼠相比,CHRFAM7A转基因小鼠体内出现了更多分化的骨髓细胞。在受损肺内,粒细胞比例并未表现出显著区别,说明CHRFAM7A表达指导骨髓细胞特异性地分化为单核细胞,大概是为了改变炎症靶组织的细胞反应。

 

结论:

 

这项研究利用CHRFAM7A转基因小鼠第一次展示了CHRFAM7A识别并调节小鼠α7nAChR,研究人员怀疑这种相互作用影响了HSC表型,指出一个物种特异性基因的出现如何动员骨髓细胞以及炎症反应。这一机制可能有助于观察人类和小鼠在遗传学上对严重损伤和感染的全身炎症反应的差异。CHRFAM7A代表着一个独特的抗炎途径分子变异,这个变异可能是针对人类治疗的关键。

 

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