B细胞胞外囊泡的特异性减少可增强化疗后CD8阳性T细胞的活化


    

原文标题:Specific Decrease in B-Cell-Derived Extracellular Vesicles Enhances Post-Chemotherapeutic CD8+ T Cell Responses

期刊:Immunity

影响因子:21.522(2018年)

发表时间:2019年2月12日

选用服务:B细胞特异缺失Rab27a基因的小鼠

 

研究背景:

 

虽然已经出现了各种癌症免疫疗法,但化疗仍然是治疗晚期癌症最有效的方法之一。然而,化疗药物通常会导致免疫抑制,从而削弱其抗肿瘤的作用。因此,充分阐明化疗后系统性免疫抑制的机制,对提高化疗效果,防止肿瘤复发具有关键意义。

 

化疗药物诱导的凋亡肿瘤细胞可在短时间内向胞外释放大量的ATP,人体如何处理这样巨大水平的ATP及其对机体抗肿瘤免疫的影响仍不清楚。CD39是外核苷三磷酸二磷酸水解酶1,可将ATP水解为ADP或AMP。 CD73是5-主核苷酸水解酶,可将AMP水解为腺苷。腺苷是一种功能强大的免疫抑制性分子,能够抑制CD8阳性T细胞的活化。胞外囊泡可以调节免疫功能,比如调节T细胞分泌的CD73囊泡可以通过产生更多的腺苷来挥发抑制活性;肿瘤细胞分泌的CD39CD73胞外囊泡可以促进腺苷的产生并负性调节T细胞的功能。然而CD39CD73胞外囊泡是否可以催化化疗治疗后的肿瘤细胞分泌的ATP为腺苷并参与免疫抑制并不清楚。

 

Step 1体内体外实验分析CD19阳性胞外囊如何削弱化疗的抗肿瘤效果

 

研究人员发现,B细胞释放的CD19阳性胞外囊泡含有高水平的CD39和CD73分子,能将化疗药物诱导的凋亡肿瘤细胞释放的ATP水解为腺苷,抑制化疗后CD8阳性T细胞的活化,进而削弱化疗的抗肿瘤效果。

 

虽然肿瘤小鼠和正常小鼠体内CD19阳性胞外囊泡含有相近水平的CD39和CD73分子,并显示出类似的水解ATP和抑制化疗抗肿瘤效果的能力,但与正常小鼠相比,肿瘤小鼠的B细胞能够释放更多水平的胞外囊泡。进一步的研究表明,肿瘤微环境可上调B细胞中HIF-1ɑ的蛋白水平,随后HIF-1ɑ直接结合到Rab27a基因的启动子,促进Rab27a蛋白的表达,最终促进B细胞分泌更多的胞外囊泡。

 

Step 2临床研究验证

 

与健康人相比,研究者在不同分期的肿瘤病人血清中检测到更高水平的CD19阳性胞外囊泡,而且含有较低水平CD19阳性胞外囊泡病人显示出更好的化疗效果。提示血清CD19阳性胞外囊泡在肿瘤诊断及化疗效果评价中的意义。

 

癌症患者血清

图1.癌症患者血清CD19+EVS升高对化疗疗效的影响

 

Step 3进一步揭示CD19阳性胞外囊泡对化疗效果的影响

 

研究者构建了B细胞特异缺失Rab27a基因的小鼠,在肿瘤状态下,该小鼠的B细胞并不增加胞外囊泡的释放。随后发现,化疗后该小鼠体内CD8阳性T细胞活化程度明显增强,甚至有一半小鼠的肿瘤可以完全消失。

 

 

为了与临床应用相联系,研究者利用Epstein-Barr病毒(EBVs)特异感染人类B细胞的特性,将Rab27a小干扰RNA导入灭活的EBVs(Rab27a siRNA/iEBVs),利用Rab27a siRNA/iEBVs特异的抑制人源化NSG小鼠中人B细胞中Rab27a蛋白的表达。结果发现,Rab27a siRNA/iEBVs能明显提高化疗的效果,并增强人源化NSG小鼠中人CD8阳性T细胞的数量。

 

Rab27a特异性

图2.灭活EBV介导的B细胞Rab27a特异性沉默提高化疗疗效

 

结论:

 

该研究发现了由CD19阳性胞外囊泡介导的化疗后免疫抑制的新机制,并证实Rab27a siRNA/iEBVs与化疗联合的临床应用前景。

 

【赛业生物科技简介】

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