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赛业OriCell诱导分化培养基助力骨质疏松症的发病新机制研究

骨质疏松症(OP)是中老年人群中常见的骨骼疾病,以骨强度下降和骨折风险增加为特征。老年性骨质疏松症患者的骨量减少,且常常伴随着自噬活性的降低。激活自噬可以缓解骨质疏松,而抑制自噬会加重骨丢失。然而,骨组织中的细胞自噬调控如何参与骨质疏松症发病,目前还不太清楚。

 

近日,中南大学湘雅医院谢辉教授团队在《Autophagy》杂志上发表题为“Autophagy receptor OPTN (optineurin) regulates mesenchymal stem cell fate and bone-fat balance during aging by clearing FABP3”的文章,研究人员首次鉴定出自噬受体蛋白OPTN选择性降解的底物FABP3(脂肪酸结合蛋白3),并发现OPTN通过调节FABP3来调控骨脂平衡。揭示了老年性骨质疏松症发病新机制,为其防治提供了新思路与新靶点。

骨质疏松症的发病新机制研究

 

Optn调控了MSC的命运

OPTN(optineurin)蛋白作为一种自噬受体,在选择性自噬中发挥着关键的作用,但其在成骨中的作用尚不清楚。在这项研究中,研究人员发现Optn是决定骨髓间充质干细胞(MSC)命运的关键分子,其表达在老年小鼠中减少。

 

他们发现,老年小鼠的骨量减少,骨微结构受损,并伴随着自噬活性的降低。同样地,Optn敲除小鼠(optn–/–)也表现出骨质疏松性骨质流失以及自噬体形成的减少。同时,他们还发现optn–/–小鼠脂肪细胞的数量显著增加,而成骨细胞的数量明显减少。与Optn+/+ MSC相比,optn–/– MSC的增殖能力受损,且DNA损伤标志物γH2AX的蛋白水平更高。这些结果表明,Optn缺失加剧了骨脂不平衡,并促进了MSC衰老(图1)。本研究所用的成骨诱导培养基和成脂诱导培养基均来自赛业OriCell。

图1. Optn缺失加剧了骨脂不平衡,并促进了MSC衰老

图1. Optn缺失加剧了骨脂不平衡,并促进了MSC衰老。

 

之后,研究人员将optn–/–MSC和Optn+/+MSC移植到optn–/–小鼠体内,以确定Optn是否可以恢复optn–/–小鼠的骨质流失。他们发现,Optn+/+MSC的骨髓内注射和静脉内注射均可挽救骨质流失,但optn–/–MSC的移植却无法做到。同样地,通过含有Optn的慢病毒来感染optn–/–小鼠,也能够挽救骨质流失。不过,OptnK193R功能缺失突变体的引入却无法重建骨脂平衡。

 

FABP3作为OPTN的选择性自噬底物

研究人员随后进一步探讨了OPTN调控骨脂平衡的潜在机制。他们通过质谱比较了Optn+/+小鼠和optn–/–小鼠骨组织的蛋白质图谱,并发现FABP3是上调最多的蛋白质,因为optn–/– 小鼠比Optn+/+小鼠高了28倍。FABP3主要在骨骼肌、心脏和胎盘中表达,在长链脂肪酸及其酰基辅酶A酯的细胞内转运中发挥作用。后续一系列实验表明,OPTN通过自噬来特异性调控FABP3的水平。

 

通过Fabp3 siRNA来沉默Fabp3基因后,他们发现optn–/–MSC在成骨诱导下表现出成骨作用增强,而在成脂诱导下表现出成脂作用降低。在Fabp3 siRNA感染后,optn–/–小鼠的骨质流失减轻,骨骼硬度改善,而且与对照组相比成骨细胞更多,脂肪细胞更少(图2)。这些结果表明,FABP3可能是OPTN的选择性底物,在optn–/–小鼠中积累,导致MSC衰老和脂肪形成,破坏骨脂平衡。

图2. Fabp3 siRNA组表现出较多的成骨细胞和较少的脂肪细胞

图2. Fabp3 siRNA组表现出较多的成骨细胞和较少的脂肪细胞。

 

为了进一步评估MSC命运决定是否可减轻衰老过程中的骨质流失,研究人员将Optn cDNA或Fabp3 siRNA注射到老年小鼠体内。两个月后观察到老年小鼠股骨中OPTN的过表达和FABP3的敲减,以及骨质流失的显著减少。这些结果综合起来表明,OPTN通过调节FABP3来调控衰老过程中的MSC命运和骨脂平衡(图3)。

图3. OPTN通过调节FABP3来调控骨脂平衡的模型

图3. OPTN通过调节FABP3来调控骨脂平衡的模型。

 

这项研究的主要成果是发现自噬受体OPTN通过促进MSC的成骨作用和减弱成脂作用来影响骨代谢,而FABP3是新型的OPTN选择性降解底物。Optn的过表达和Fabp3的抑制可以减轻骨质流失。这为老年性骨质疏松症的治疗提供了新的思路和靶点。

 

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OriCell®是赛业生物旗下致力于干细胞试剂及干细胞技术服务的子品牌,作为拥有14年历史的科研干细胞供应商,OriCell®旗下拥有规模庞大、品种齐全的科研干细胞库。自主开发了百余种干细胞及原代细胞产品,独立起草的数十种科研干细胞标准更已成为国际主要参考的干细胞技术标准。OriCell®干细胞及相关培养基已服务数万客户,获得了市场占有率和满意度的双赢。OriCell®提供的干细胞诱导分化服务、细胞基因编辑服务与稳转细胞株构建服务已帮数千名科研人员解决了科研难题,产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的3600余篇学术论文。如有需要,欢迎联系我们咨询。

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