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【重磅】赛业生物点突变小鼠荣登Nature,助力代谢疾病研究

胆固醇是必不可少的脂质,但是高水平的胆固醇和其他脂质是心血管疾病、非酒精性脂肪肝、肥胖和糖尿病的主要危险因素。在哺乳动物中,进食后胆固醇的生物合成增加,并且在禁食条件下受到抑制。但是,在空腹-进食过渡期胆固醇生物合成的调控机制仍然知之甚少。

 

近日,武汉大学生命科学学院宋保亮团队在国际顶级期刊Nature上发表了题为“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis”的文章,揭示了进食后胆固醇合成的调控机制,USP20抑制剂可用于降低胆固醇水平,以治疗包括高脂血症、肝脂肪变性、肥胖和糖尿病在内的代谢疾病。

进食后胆固醇合成的调控机制

 

肝脏是胆固醇的主要生物合成器官,胆固醇通过约30个步骤由乙酰辅酶A合成。HMG-CoA还原酶(HMGCR)将HMG-CoA转化为甲羟戊酸,是胆固醇生物合成中的限速酶。严格控制胆固醇的生物合成,以防止胆固醇过多引起的毒性。宋保亮课题组发现进食后胰岛素和葡萄糖浓度增加可以作为信号,激活mTORC1,mTORC1在S132和S134位点磷酸化修饰USP20蛋白,USP20被招募到HMGCR复合物中并拮抗其降解,上调胆固醇合成。

图1. 进食后胰岛素和葡萄糖通过mTORC1-USP20-HMGCR通路上调胆固醇合成

图1.进食后胰岛素和葡萄糖通过mTORC1-USP20-HMGCR通路上调胆固醇合成。

 

研究人员发现,在肝脏特异性Usp20敲除小鼠和USP20(S132A/S134A)点突变小鼠(赛业生物构建)中,进食几乎不再诱导HMGCR蛋白增加。进一步的研究表明USP20的基因缺失或药理抑制作用可以显著降低饮食引起的体重增加,降低血清和肝脏中的脂质水平,提高胰岛素敏感性并增加能量消耗。总而言之,这项研究揭示了mTORC1通过磷酸化USP20与HMGCR之间的联系。抑制USP20可能是治疗包括心血管疾病、高脂血症、非酒精性脂肪肝、肥胖症和糖尿病在内的代谢疾病的有效疗法。

 

原文检索:

Lu,XY.,Shi,XJ.,Hu,A.et al.Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1–USP20–HMGCR axis.Nature(2020).https://doi.org/10.1038/s41586-020-2928-y

 

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