想了解细胞产品及试剂相关内容,请点击这里进入OriCell网站
  • 模式动物新老客户专属,订购KO细胞株立减8,000元
  • 现货KO细胞周周秒:仅需3980元,快至48小时,同基因敲除「细胞+小鼠」模型现货搭配

【Gene of the Week】免疫研究热门基因之Fcgrt

免疫研究热门基因之Fcgrt

想调整研究方向,获得学术研究突破口?想获得论文选题思路,提高发文命中率?你需要了解学科发展态势和未来走向!赛业生物专栏《Gene of the Week》每周二会根据热点研究领域介绍一个基因,详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等,助您保持学术研究敏锐度,提高科学研究效率,期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是免疫研究热门基因之Fcgrt。

 

FcRn的结构

在五种类型的免疫球蛋白(IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)中,IgG在人体血清中的含量是最多的(约占Ig的75%)。IgG是机体病原体和抗毒素的重要成分,在机体免疫反应中起到了重要作用。此外,IgG是已知的能从母体转移至胎儿,从而使胎儿获得短期被动免疫能力的抗体。而这种IgG的特异性转运是由neonatal Fc receptor(FcRn)所介导。FcRn能保护IgG和白蛋白在细胞内“不被降解”,并将其释放回血液循环中。其中,Fcgrt 基因编码了FcRn蛋白的α重链。

 

与其他的Fc受体不同,FcRn的结构与MHC I类分子类似,是由一条α重链(由Fcgrt基因编码)和一条β2-微球蛋白(β2m)所组成的异源二聚体。FcRn与IgG的结合是通过IgG的Fc端CH2–CH3铰链区所进行的。此外,在不平衡条件(non-equilibrium)下,FcRn与IgG以1:1的比例结合,在平衡条件(equilibrium)下,FcRn与IgG以2:1的比例结合;而白蛋白在其他位点与FcRn以1:1的比例结合。

图1. FcRn与IgG和白蛋白结合的结构示意图[1-2]

图1. FcRn与IgG和白蛋白结合的结构示意图[1-2]

图1. FcRn与IgG和白蛋白结合的结构示意图[1-2]

上图:人IgG1(绿色)通过其Fc端CH2–CH3域与FcRn的α2域(红色)和β2M(蓝色)的N端相结合。人血清白蛋白(紫色)在其他结合域与FcRn结合。下图:平衡条件下,FcRn与IgG以2:1的比例结合;白蛋白在其他位点与FcRn以1:1的比例结合。

 

FcRn的转运保护机制

FcRn在体内许多组织的上皮细胞、内皮细胞及多种免疫细胞(如单核巨噬细胞)中广泛表达。其中,血管内皮细胞是FcRn保护IgG免于被分解代谢的主要部位。在这些地方,FcRn与血液的接触面积很大。当血管内皮细胞大量内吞血清中的蛋白时,FcRn可以有效地拦截IgG并将其返还到血液循环中,从而延长血清中IgG的半衰期。FcRn与IgG的结合是pH依赖性的:它们只在酸性条件(pH6.0-6.5)下结合,在中性(pH7.0-7.5)条件下解离。因此,在酸化的内体(endosome)中,IgG能与FcRn有效结合,并跟随FcRn被转运至细胞膜表面。由于细胞外血液的pH值为微碱性(pH7.35-7.45),IgG与FcRn解离,被“回收”至血液循环中。此外,FcRn对血清白蛋白(serum albumin, SA)的保护机制与IgG相同,也为pH依赖性。且SA在人血清中的半衰期很长,约有20天。

图2. FcRn对IgG的转运保护机制

图2. FcRn对IgG的转运保护机制[3]

 

FcRn在血管内皮细胞和循环中的单核细胞上均有表达。这些细胞通过内吞作用,将血清中的IgG摄入细胞内,IgG与FcRn在酸化的内体中结合。没能与FcRn结合的蛋白会在溶酶体中被降解,而与FcRn结合的IgG则会被释放回血液循环中,从而延长其半衰期。

 

利用FcRn的转运保护机制来延长药物半衰期

很多药物利用FcRn对IgG和SA的保护机制,与IgG的Fc或SA进行融合/偶联来延长其血清半衰期,改善药代动力学。或者更进一步,对Fc和SA进行改造,提高其与FcRn的结合力后,再与药物进行融合/偶联。例如,用于治疗牛皮癣的Amevive (alefacept),治疗类风湿关节炎的Enbrel (etanercept)、治疗免疫性血小板减少症(ITP)的Nplate (romiplostim)等,都通过与hIgG1的Fc进行偶联来达到延长血清半衰期的目的。此外,用于治疗II型糖尿病的药物Tanzeum(albiglutide)、治疗B型血友病的Albutrepenonacog alfa (Idelvion)等,则通过与SA进行偶联来延长药物血清半衰期。

图3. 利用FcRn保护机制的各种融合蛋白示意图

图3. 利用FcRn保护机制的各种融合蛋白示意图[3]

(a)全长IgG1;(b)白蛋白;(c)与Fc进行融合;(d) 与单体Fc融合;(e) 与单体Fc的CH2和CH3融合;(f) 与经改造后与FcRn结合力更强的affibody融合; (g) 与IgG Fc-binding peptide (FcBP)融合。

 

总结

IgG和SA能通过与FcRn的结合(pH依赖性),避免被降解,并被“回收”至循环系统中。研究人员们利用这个机制,对药物进行改造,以延长其血清半衰期。此外,从另一个角度来看,靶向FcRn的抑制剂也可通过去除对IgG的保护作用,来治疗由自身抗体导致的自身免疫性疾病。目前,已有多种FcRn抑制剂正处于临床试验阶段。例如,荷兰生物技术公司Argenx的Efgartigimod已处于治疗广义重症肌无力(gMG)的phase 3阶段;优时比(UCB)公司的Rozanolixizumab也已处于治疗gMG和ITP的phase 3阶段。不久的将来,希望能看到更多有效药物的上市,为患者们带来福音。

 

赛业生物“红鼠资源库”可以为您提供Fcgrt全身性敲除小鼠和Fcgrt条件性敲除小鼠 研究FcRn相关机制,如有需要,欢迎联系我们~

Fcgrt全身性敲除小鼠和Fcgrt条件性敲除小鼠

 

 

参考文献:

[1] Baldwin W.M. 3rd, Valujskikh A., Fairchild R.L. The neonatal Fc receptor: Key to homeostasic control of IgG and IgG-related biopharmaceuticals. Am J Transplant. 19(7):1881-1887 (2019).

[2] Sockolosky J.T. and Szoka F.C. The neonatal Fc receptor, FcRn, as a target for drug delivery and therapy. Advanced Drug Delivery Reviews. 91: 109–24 (2015).

[3] Roopenian D.C. and Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol. 7(9):715-25 (2007).

 

 

如果您对产品或服务有兴趣,可通过以下方式联系我们
在下方表单
填写需求描述给我们
点击页面右侧“在线咨询”
工具快速咨询
拨打免费电话:
400-680-8038
发送邮件至邮箱:
info@cyagen.com
click to refresh
交流社区
神经
扫码加入
神经领域交流群
需备注来意,审核后进入
基因
扫码加入
基因领域交流群
需备注来意,审核后进入
细胞
扫码加入
细胞领域交流群
需备注来意,审核后进入
云课堂
扫码加入
云课堂交流群
需备注来意,审核后进入