想了解细胞产品及试剂相关内容,请点击这里进入OriCell网站
  • 现货小鼠周周秒,KO、CKO、免疫缺陷、人源化小鼠,48小时内发货!

男性不育?可能与这个基因有关

近年来,随着全球人口出生率持续缓慢增长及人口老龄化加剧,不孕不育已逐渐由单纯的医学问题演变为备受关注的社会问题。据不完全统计,在我国的不孕不育夫妇中,男性因素约占50%。由遗传缺陷(包括染色体异常和基因突变)引起的精子发育障碍约占男性不育的30%以上。本文将为大家介绍的是与男性不育相关的USP26基因。

 

USP26基因

泛素特异性蛋白酶26 (USP26,Ubiquitin-Specific Protease 26),属于泛素化特异加工蛋白酶家族,是一个具有组氨酸(His)和半胱氨酸(Cys)结构域的去泛素化酶(DUB,deubiquitinating enzyme),该基因的一个重要类似物是USP29。USP26基因位于人类X染色体上,基因全长约73.9kb,共有6个外显子,913个氨基酸。USP26基因在睾丸组织以及血睾屏障中特异性表达,在精子发生过程中减数分裂前的精原细胞中表达,包括原始A型、Ap型和B型精原细胞。与USP26相关的疾病主要为男性不育,包括弱畸精子症、非梗阻性无精子症(NOA)、唯支持细胞综合征(Sertoli cell-only syndrome, SCOS)和克氏综合征(Klinefelter syndrome,KS)。

USP26基因

图1. USP26基因在小鼠和人类X染色体上的位置(红框)[1]

 

USP26基因

表1. USP26的基本信息

备注:标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠

 

男性不育

男性不育症患者中,约15%-20%是因为无精子症,无精子症可以分为梗塞性无精子症和非梗塞性无精子症,而非梗塞性无精子症是影响60%无精子症男性的重要病因。研究表明,USP26基因与非梗塞性无精子症中的弱畸精子症、无精子症、唯支持细胞综合征和克氏综合征密切相关。克氏综合征是性染色体异常疾病,其遗传病理是生殖细胞减数分裂过程中染色体不分离,导致性染色体二倍体配子产生,常见的核型有47,XXY /46,XY、48XXXY /46,XY等,其中约80%-90%的克氏综合征患者核型为 47,XXY。

 

1.USP26基因与克氏综合征

在中科院动物所李卫研究员与山东大学陈子江院士团队的一项父源USP26突变增加小鼠和人类后代的克氏综合征风险的研究中[2],发现USP26可与TEX11相互作用调节性染色体的重组和配对。此外,还发现KS后代的比例也与USP26-/Y雄性小鼠的年龄有关,且KS后代是由6月龄的Usp26-/Y小鼠产生的,而不是由2月龄的Usp26-/Y小鼠产生的。并且观察到大量的Usp26-/Y纺锤体表现出染色体滞后,且带有这些染色体的部分细胞TUNEL呈阴性,因此,推测衰老的Usp26-/Y雄性小鼠纺锤体装配检查点的失活可能导致非整倍体精子的产生,从而加剧生育力下降。(Usp26敲除小鼠(2664bp)和Tex11敲除小鼠由赛业生物构建)

 

2.USP26基因与唯支持细胞综合征

在Maram Arafat等人的一项关于USP26突变与SCOS患者的无精子症相关研究中,患者睾丸组织病理切片中仅出现支持细胞(图2),且患者白细胞基因组DNA进行全外显子测序(whole exome sequencing,WES)和染色体分析结果仅出现USP26基因突变,表明USP26突变可能是导致SCOS的重要原因之一。

USP26基因

图2. SCOS患者的睾丸组织病理学切片[3]

 

USP26敲除小鼠模型

在西安交通大学基础医学院的一项关于USP26基因突变导致小鼠精子发生缺陷相关的雄性生育力低下的研究中,利用C57BL/6J小鼠建立USP26敲除小鼠(Usp26-/Y),分别检测野生型小鼠(Usp26+/Y)与USP26敲除小鼠生育率、血清中激素水平、精子数量,精子活力,睾丸细胞DNA含量、睾丸细胞倍型分析,结果显示,USP26敲除小鼠的USP26蛋白在睾丸组织中无表达(图3);相比于Usp26+/Y小鼠,Usp26-/Y小鼠的生育率降低约18.72%、睾酮(T)水平只有野生型小鼠的49.1%、促黄体生成素(LH)增加到387%;促卵泡激素(FSH)无显著变化;精子数量减少、活力无明显差异;成熟的单倍体生殖细胞(HC)显著减少;未成熟单倍体、二倍体和四倍体细胞没有差异。

USP26基因

图3. IHC染色分析USP26蛋白在Usp26+/Y小鼠和 Usp26-/Y小鼠睾丸中的表达和分布[4]

 

USP26基因

图4. Usp26缺失导致雄性小鼠不育[4]。A) Usp26+/Y和Usp26−/Y小鼠体内的生殖能力。n = 11 and 15; *P < 0.05. B) ELISA测定Usp26+/Y和Usp26−/Y小鼠性激素水平。(每组n = 10). LH, luteinizing hormone(促黄体激素); FSH, follicle-stimulating hormone(促卵泡激素); E2, estradiol(雌二醇); T, testosterone(睾酮). *P < 0.05, **P < 0.001. C-F)精液分析结果。所有值用平均值±SD表示(n = 10)。采用单因素方差分析(one-way ANOVA)和Tukey的多重比较检验确定统计学差异。C)计算机辅助精子分析(CASA)的Usp26+/Y和Usp26−/Y小鼠精子计数。D) 0.5%伊红染色计数活精子。♦: 活精子; ☆:死精子。E) CASA检测Usp26+/Y和Usp26- /Y小鼠的精子活力和活力。F) CASA计数Usp26+/Y和Usp26-/Y小鼠进行性和非进行性精子百分比。G) Usp26+/Y和Usp26-/Y小鼠睾丸的流式细胞术分析(每种基因型n = 10): G)睾丸细胞代表性DNA含量分布直方图。流式细胞仪直方图显示Usp26 -/Y和Usp26+/Y小鼠有4个主要峰:HC峰(成熟单倍体细胞或细长精子细胞)、1C峰(未成熟单倍体细胞或圆形精子细胞)、2C峰(精原细胞和次级精母细胞)和4C峰(初级精母细胞);蓝线:野生型小鼠;红线:纯合小鼠。H) Usp26-/Y和Usp26+/Y小鼠睾丸亚单倍体(HC)、单倍体(1C)、二倍体(2C)和四倍体(4C)细胞的相对百分比,*P<0.05。

 

治疗

目前,胞浆内单精子显微注射治疗(Intracytoplasmic sperm injection, ICSI)是一种有效的治疗弱畸型精子症的方法。在2021年国内的一项USP26突变诱导的男性不育和弱精子症的研究中,对两名携带USP26突变的男性进行卵胞浆内单精子显微注射(Intracytoplasmic sperm injection, ICSI)辅助生殖治疗。如表所示,H002 II-1在中期提取4个卵母细胞,4个受精卵。在这些细胞中发育出3个质量良好的细胞,其中2个用于胚胎移植,这对夫妇成功地怀孕和分娩了一次。对于H042 II-1,在中期提取10个卵母细胞,7个受精。胚胎移植后预后良好。因此,ICSI可推荐用于与usp26相关的畸形精子症的治疗。

USP26基因

表2. USP26突变精子的ICSI周期临床结果[5]

 

小结

精子发生作为男性生育过程的重要环节,是睾丸特异性的多步骤生物学过程,受复杂的机制调控。在精子发生过程中,去泛素化酶在调节多种细胞活动和蛋白质周转(如鱼精蛋白和替代组蛋白)、生殖细胞凋亡、有丝分裂增殖和精原干细胞分化中发挥重要作用。多项研究表明,具有去泛素化功能的USP26基因变异与部分男性不孕表型有重要关系。而ICSI作为一种辅助生殖技术,有望成为帮助不孕夫妇成功怀孕的重要工具。

 

赛业生物体内体外一站式服务平台

赛业生物长期致力于基因编辑细胞和动物模型的建立,拥有经验丰富的专家团队和成熟稳定的技术平台,客户遍布全球几十个国家和地区。我们可为客户提供目的基因的表达调控的细胞模型和动物模型,以及相关的表型检测、功能验证、病理分析等一系列的服务,为广大科研工作者提供便捷的服务,更有专业高效的科学家团队可为您提供深度的技术支持, 如有需要,欢迎后台留言或是联系我们咨询~

USP26基因

参考文献:

[1] Wang PJ, Page DC, McCarrey JR. Differential expression of sex-linked and autosomal germ-cell-specific genes during spermatogenesis in the mouse. Hum Mol Genet. 2005;14(19):2911-2918.

[2] Liu C, Liu H, Zhang H, et al. Paternal USP26 mutations raise Klinefelter syndrome risk in the offspring of mice and humans. EMBO J. 2021;40(13):e106864.

[3] Arafat M, Zeadna A, Levitas E, et al. Novel mutation in USP26 associated with azoospermia in a Sertoli cell-only syndrome patient. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(7):e1258.

[4] Tian H, Huo Y, Zhang J, et al. Disruption of ubiquitin specific protease 26 gene causes male subfertility associated with spermatogenesis defects in mice†. Biol Reprod. 2019;100(4):1118-1128.

[5] Liu C, Shen Y, Shen Q, et al. Novel Mutations in X-Linked, USP26-Induced Asthenoteratozoospermia and Male Infertility. Cells. 2021;10(7):1594. Published 2021 Jun 25.

关于赛业

赛业生物科技集团是一家基于模式动物药物研发的国际化创新性CRO平台。依托于品系丰富的基因编辑小鼠资源库、高效且智能化的模式动物定制平台、药物筛选评价小鼠模型平台、一站式小动物表型分析平台、一站式无菌鼠技术服务平台及先进的细胞技术服务平台,建立了多位一体的创新性CRO平台服务网络,以服务于肿瘤、免疫、代谢、内分泌、心血管、神经及传染病等方向的科学研究及药物研发筛选,并与全球100多个国家和地区的数万名科学家及企事业单位建立了广泛的合作,产品与技术已直接应用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在内的5700余篇学术论文。赛业生物已获得ISO9001:2015和AAALAC双认证,确保向广大专家学者提供的所有产品和技术服务符合国际标准的同时也表达了我们尊重动物福利和伦理,重视生物安全的负责任态度。如有需要,欢迎后台留言或者联系我们咨询。

如果您对产品或服务有兴趣,可通过以下方式联系我们
在下方表单
填写需求描述给我们
点击页面右侧“在线咨询”
工具快速咨询
拨打免费电话:
400-680-8038
发送邮件至邮箱:
info@cyagen.com
click to refresh