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Ngfr基因敲除小鼠【每周一鼠】

Ngfr基因

赛业生物《每周一鼠》,每周五更新,为大家讲解一个小鼠模型的故事,希望对大家了解不同的小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是Ngfr基因敲除小鼠。

 

Ngfr基因

神经生长因子受体Ngfr基因包含一个胞外结构域,该结构域包含四个40个氨基酸组成的重复序列,该结构域的保守区域包含6个半胱氨酸残基,以及一个富含丝氨酸/苏氨酸的区域、一个跨膜结构域和一个由155个氨基酸组成的胞质结构域。其中,富含半胱氨酸的区域包含神经生长因子结合域。与该基因相关的疾病包括结节性痒疹和浸润性基底细胞癌。与该基因相关通路有HGF信号通路和CREB通路。

Ngfr基因敲除小鼠

表1. Ngfr的基本信息。

备注:标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠。

Ngfr基因敲除小鼠

图1. NGFR蛋白结构。

 

Ngfr基因敲除小鼠

在2011年的一项研究中,研究人员通过在4~6号外显子之间插入loxP-Neo-loxP元件导致Ngfr(p75NTR)基因被破坏(图2),从而丧失基因功能。

Ngfr基因敲除小鼠

图2. p75NTR基因敲除小鼠打靶策略[7]

 

该基因的纯合敲除小鼠在初期生长速度缓慢,在提尾悬空时,表现出后肢紧握反应的神经性表型。除此之外,该基因纯合敲除小鼠还有坐骨神经直径减小,坐骨神经的两种(小直径无髓和轻度有髓)轴突数量减少的现象(图3-4)。

Ngfr基因敲除小鼠

图3. p75NTR-KO/KO小鼠的生长情况。

 

A. p75NTR-KO/KO小鼠(右)在4周龄时比其对照同窝小鼠(左)小。B. 3周龄到12周龄的敲除小鼠(红线)和对照小鼠(蓝线)之间大小差异的折线图(每组使用3只小鼠)[7]

Ngfr基因敲除小鼠

图4. p75NTR-KO/KO的神经系统缺陷。当尾巴被悬停时,p75NTR-KO/KO(b)和 p75NTR/Wnt1-Cre(d)都显示出异常的后肢“紧握”反应,而相应的对照小鼠(a和c)显示出正常的“伸展”反应。与对照组(e)相比,成年(1-3个月大) p75NTR(f)的坐骨神经直径减少约30%。g. 条形图显示对照和p75NTR之间轴突直径差异。i. 与对照组相比,p75NTR坐骨神经的小直径无髓鞘和轻度有髓鞘轴突的数量在统计学上显著减少(h)。

 

此外,研究人员通过将p75NTR-FX/FX小鼠与转基因Wnt1-Cre小鼠杂交产生了组织特异性p75 NTR小鼠,该品系小鼠表现出后肢异常紧缩,背根神经节数量减少的表型[7]

Ngfr基因敲除小鼠

图5. p75NTR蛋白在p75NTR/Wnt1-Cre背根神经节中被有效消除。a. 在对照中,p75NTR可以在神经嵴衍生的背根神经节 (DRG) 和E10的外侧运动神经柱中检测到。a'. 识别DRG的更高功率视图(用白色阴影线圈出)。b. 在p75NTR/Wnt1-Cre中,p75NTR存在于外侧运动神经柱中,但不存在于DRG中。

 

小结

Ngfr功能的丧失会影响HGF信号通路的功能,该信号通路与肿瘤相关,因此该基因的突变可应用于浸润性基底细胞癌的相关研究。此外,Ngfr基因与CREB通路有关,研究表明,该通路对神经系统具有重要的调节作用。

Ngfr基因敲除小鼠

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Ngfr基因敲除小鼠

参考文献:

1. Tsoi LC, Hacini-Rachinel F, Fogel P, Rousseau F, Xing X, Patrick MT, Billi AC, Berthier CC, Kahlenberg JM, Lazzari A, Wiegmann H, Ständer S, Piketty C, Julia V, Krishnaswamy JK, Gudjonsson JE. Transcriptomic characterization of prurigo nodularis and the therapeutic response to nemolizumab. J Allergy Clin Immunol. 2021 Nov 9:S0091-6749(21)01557-8. doi: 10.1016/j.jaci.2021.10.004. Epub ahead of print. PMID: 34857395.

 

2. Wu D, Dong G. A Case of Prurigo Nodularis Treating by Acupuncture. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2021 Nov 30;14:1815-1818. doi: 10.2147/CCID.S336109. PMID: 34880640; PMCID: PMC8645944.

 

3. Gaiser MR, Hirsch D, Gaiser T. Loss of epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) in infiltrative basal cell carcinoma. Int J Clin Exp Pathol. 2018 Jan 1;11(1):406-412. PMID: 31938125; PMCID: PMC6957965.

 

4. Fernandez-Martori M, Bello-Rivero I, Duncan-Roberts Y. Treatment of Basal Cell Carcinoma with Interferons Alpha-2b and Gamma in Primary Care. MEDICC Rev. 2018 Jan;20(1):11. doi: 10.37757/MR2018.V20.N1.4. Epub 2018 Feb 10. PMID: 34229416.

 

5. Alfageme F, Salgüero I, Nájera L, Suarez ML, Roustan G. Increased Marginal Stiffness Differentiates Infiltrative From Noninfiltrative Cutaneous Basal Cell Carcinomas in the Facial Area: A Prospective Study. J Ultrasound Med. 2019 Jul;38(7):1841-1845. doi: 10.1002/jum.14880. Epub 2018 Nov 22. PMID: 30467885.

 

6. Nomikos K, Lampri E, Spyridonos P, Bassukas ID. Alterations in the inflammatory cells infiltrating basal cell carcinomas during immunocryosurgery. Arch Dermatol Res. 2019 Aug;311(6):499-504. doi: 10.1007/s00403-019-01933-w. Epub 2019 May 21. PMID: 31115658.

 

7. Bogenmann E, Thomas PS, Li Q, Kim J, Yang LT, Pierchala B, Kaartinen V. Generation of mice with a conditional allele for the p75(NTR) neurotrophin receptor gene. Genesis. 2011 Nov;49(11):862-9. doi: 10.1002/dvg.20747. Epub 2011 Aug 22. PMID: 21413144; PMCID: PMC3543998.

 

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