为了直视那一缕阳光而生——PAX6基因编辑小鼠【每周一鼠】

如果说眼睛是心灵之窗，那虹膜就是窗户上调节光线的窗帘。对于先天性无虹膜症的患者来说，正是因为缺少了这个窗帘，双眼畏光、视物模糊成为了生活的常态。

先天性无虹膜症是PAX6基因突变导致的疾病，该病会严重影响患者视功能，除了虹膜缺失或高度发育不良外，还能伴随其他眼部异常，如先天性白内障、黄斑发育不良、青光眼、角膜炎等。

赛业生物《每周一鼠》，每周五更新，为大家讲解一个小鼠模型的故事，希望对大家了解不同的小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是PAX6基因编辑小鼠。

PAX6基因简介

PAX6基因属于PAX基因家族，是进化保守基因，其编码的蛋白质是转录因子，在胚胎的发育过程中，对眼、神经系统和胰腺等器官的形态发育起重要的调控作用。PAX6基因是眼发育过程中的主要基因，在眼的发育过程中广泛表达于神经外胚层和表皮外胚层。该基因位于11p13染色体，有14个外显子，编码区从4号外显子至13号外显子。

图1. Pax6的基因相关信息

来源：RDDC罕见病数据中心

（https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=maVY72）

该蛋白包含422个氨基酸，有配对结构域、同源结构域和富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的结构域三个结构域。配对结构域、同源结构域都是DNA结合域，能结合DNA。富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的结构域具有转录反式激活功能，该结构域最后40个氨基酸组成一个高度保守的C端，可调节DNA与结构域的结合。

图2. Pax6的蛋白相关信息

（https://alphafold.ebi.ac.uk/entry/P26367）

PAX6相关疾病介绍

该基因异常可以导致先天性无虹膜症（congenital aniridia，AN，OMIM 106210），该病是一种严重的先天性眼部发育异常，其典型表现为虹膜组织部分或全部缺失或者高度发育不良。AN对视功能影响严重，视力受损严重者可伴随眼球震颤。AN常伴发其他眼部异常，如先天性白内障、黄斑中心凹发育不良、青光眼、角膜炎等。AN也常伴发全身其他异常，如鼻炎、血糖高、大脑发育异常等。大部分AN呈常染色体显性遗传，80%～90%先天性无虹膜症由PAX6基因突变导致。

图3. Pax6基因异常引起的相关疾病

来源: RDDC罕见病数据中心

（https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=maVY72）

PAX6基因编辑小鼠

相关小鼠模型较多（64种），模型构建方式也较多，更多具体信息可以从RDDC罕见病数据中心网站中获取。本文选取2013年一篇文章作为案例，对该基因异常导致的小鼠模型进行简要介绍。

图4. 研究人员构建的Pax6基因异常疾病模型

来源: RDDC罕见病数据中心

（https://rddc.tsinghua-gd.org/details/model?mgi_id=MGI%3A5512910）

在该模型中，研究人员使用LoxP相关元件替换了小鼠4-13号外显子，其中还包含了一个14个氨基酸的剪接序列，该序列融合在了PD结构域中。除此之外，敲入的序列包含了侧翼为FRT的Neo筛选标记、STOP结构域以及编码Pax2的cDNA序列，此模型最后能表达Pax6的5a型转录本。

图5. Pax6基因突变小鼠的构建[7]

该模型的表型包括细胞水平上异常的神经元前体增殖、端脑发育异常（皮质变薄）和眼部发育异常的表型。

图6. Pax6基因突变小鼠的眼发育异常的表型[7]

总结

小鼠PAX6功能丧失所导致的先天性无虹膜症表型具有重要临床意义，对该基因的深入研究有助于探讨该基因导致的无虹膜症的分子机制，同时亦可用于疾病治疗新方法的研究。

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参考文献：

【1】 Thaung C, West K, Clark BJ, McKie L, Morgan JE, Arnold K, Nolan PM, Peters J, Hunter AJ, Brown SD, Jackson IJ, Cross SH. Novel ENU-induced eye mutations in the mouse: models for human eye disease. Hum Mol Genet. 2002 Apr 1;11(7):755-67. doi: 10.1093/hmg/11.7.755. PMID: 11929848.