想了解细胞产品及试剂相关内容,请点击这里进入OriCell网站
  • 模式动物新老客户专属,订购KO细胞株立减8,000元
  • 现货KO细胞周周秒:仅需3980元,快至48小时,同基因敲除「细胞+小鼠」模型现货搭配

有望治愈的天使们——天使综合征的机理研究【罕见病并不罕见】

天使综合征(Angelman syndrome),是一种罕见的脑部疾病,约20000名新生儿中就有一名患病。患有天使综合症的孩子表面看起来与正常的孩子没多大区别——面带微笑、温和亲切。但上帝仿佛跟他们开了个玩笑,天使般笑容背后,伴随着一系列的神经发育问题......目前针对该疾病的治疗策略主要集中在基因治疗方面,而通过AVV载体递送的基因治疗有望成为治愈该疾病的希望。

 

小鼠模型

一项研究表明,在C57BL/6小鼠中构建Tamoxifen(他莫西芬)诱导的Ube3a基因敲除模型,Ube3a基因在被诱导敲除后,小鼠在旋转棒性能实验(rotarod performance),大理石掩埋实验(marble-burying),开放区域探索实验(open field exploration),筑巢实验以及声音所引起的癫痫发作阈值测试(audiogenic seizure threshold)中,与对照组小鼠都具有显著性的差异。而在Ube3a敲除小鼠的早期胚胎中重新导入Ube3a基因则能够避免天使综合征的表型的出现[1]

 

另一项研究表明,母本Ube3a缺失的小鼠(Ube3am-/p+)在Morris水迷宫中具有明显的习得性和逆转性学习缺陷。研究结果还表明,Ube3am-/p+小鼠在旋转任务实验中表现出运动障碍、活动减退、减少进食、大理石掩埋和缺乏恐惧性条件反射等一系列的现象[2]

 

天使综合征的机理研究

图1 Ube3a敲除后小鼠行为学的改变[1]

 

大鼠模型

有学者通过使用CRISPR/Cas技术构建了UBE3A基因完全敲除的大鼠模型。与只缺少一个基因区域的小鼠模型相比,这个大鼠模型完全敲除了UBE3A基因,使该模型与大多数AS人类基因缺陷的病例相似,可更好模拟AS的致病因素,以及表现出包括运动障碍、学习和记忆障碍等典型AS症状[3]

 

治疗方式

目前AS的治疗策略主要集中在基因治疗方面。有研究人员尝试通过靶向非编码RNA UBE3A-ATS来恢复父本来源的UBE3A的表达。研究人员通过向AS模型小鼠的大脑注射AAV腺相关病毒的方式,利用CRSPR/Cas基因编辑系统对小鼠神经细胞的UBE3A-ATS进行敲除,从而使得父本来源的UBE3A的表达得以恢复,行为学实验表明模型小鼠的症状得到了显著的改善[2]

 

天使综合征的机理研究

图2 AAV介导的CRSPR/Cas对UBE3A-ATS的敲除恢复了UBE3A的表达[2]

 

有研究团队尝试通过选用AAV腺相关病毒为载体向AS模型小鼠大脑递送治疗性UBE3A基因。该团队构建了一种带有双转录本UBE3A基因的AAV载体,可同时转录表达为两个不同长度版本的UBE3A蛋白,当其在神经元中表达时,会以接近正常的3:1的比例表达短版本和长版本的UBE3A蛋白。研究人员将该治疗性UBE3A基因搭载于AAV病毒,并注射到新生AS模型小鼠脑室后发现,注射了携带UBE3A基因病毒载体的AS模型小鼠在完成注射后的几天,大脑神经元开始变得活跃,其水平接近于正常小鼠。

 

这一治疗恢复了AS模型小鼠的运动技能学习、挖洞和筑巢行为。而未经治疗的AS模型小鼠则出现了类似AS的症状。另外,接受治疗的小鼠也不会像未接受治疗的小鼠一样对实验诱导的癫痫发作敏感,重要的是,这种基因治疗没有观察到任何明显的不良反应。

 

天使综合征的机理研究

图3 AAV介导的双转录本UBE3A基因治疗AS的路线[4]

 

RDDC助力AS罕见病研究

https://rddc.tsinghua-gd.org/

作为广州罕见病基因治疗联盟的成员之一,赛业生物启动了“罕见病基因解码计划”,积极响应AI赋能罕见病诊疗号召,助力RDDC搭建,致力于完善罕见病致病基因数据。

 

用户登录RDDC后,不仅可以全面了解相应罕见病的信息,而且可以利用各项AI工具进行致病性预测、剪切位点改变预测等,助力加快罕见病诊疗研究及治疗方案的开发,欢迎登录官网(rddc.tsinghua-gd.org)查看使用!

 

*声明:RDDC数据和工具仅为科研使用,仅供参考,不可作为医学诊断和评判的最终定论。

 

参考文献及引用图片来源:

[1]Sara Silva-Santos, et al. Ube3a reinstatement identifies distinct developmental windows in a murine Angelman syndrome model. J Clin Invest. 2015 May 1; 125(5): 2069–2076.

[2]Ralf S. Schmid, et al. CRISPR/Cas9 directed to the Ube3a antisense transcript improves Angelman syndrome phenotype in mice. J Clin Invest. 2021 Mar 1; 131(5): e142574.

[3]Berg E L, Pride M C, Petkova S P, et al. Translational outcomes in a full gene deletion of ubiquitin protein ligase E3A rat model of Angelman syndrome[J]. Translational Psychiatry, 2020, 10(1):39.

[4]Judson MC, Shyng C, Simon JM, et al. Dual-isoform hUBE3A gene transfer improves behavioral and seizure outcomes in Angelman syndrome model mice. JCI Insight. 2021;6(20):e144712. 

如果您对产品或服务有兴趣,可通过以下方式联系我们
在下方表单
填写需求描述给我们
点击页面右侧“在线咨询”
工具快速咨询
拨打免费电话:
400-680-8038
发送邮件至邮箱:
info@cyagen.com
click to refresh
交流社区
神经
扫码加入
神经领域交流群
需备注来意,审核后进入
基因
扫码加入
基因领域交流群
需备注来意,审核后进入
细胞
扫码加入
细胞领域交流群
需备注来意,审核后进入
云课堂
扫码加入
云课堂交流群
需备注来意,审核后进入