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被岁月偷走的视力——年龄相关性黄斑变性

年龄相关性黄斑变性

 

随着年龄的增长,许多老年人会觉得视力明显下降。在看手机、读报纸的时候总感觉文字不仅很模糊,还拧巴成一团团的,甚至觉得色彩都变得不那么艳丽了。再后来,不止是文字,看到的人像、风景都开始变得歪歪扭扭......人们常常会误以为这是老花眼加重了,其实,这很可能是患上了黄斑变性

 

01 什么是年龄相关性黄斑变性?

年龄相关性黄斑变性(age-relatedmacular degeneration, AMD)又称老年黄斑变性,是老年人永久性、不可逆视力下降的主要病因,它是一种出现黄斑的退行性疾病,导致患者中心视力丧失,影响患者的阅读、驾驶、面部和颜色识别等视觉功能。黄斑变性是一种多因素相关的疾病,相关机制还处于探索中,但是认为长期慢性光损害、遗传、代谢、慢性炎症和免疫反应等因素会导致AMD的发生。

 

02 AMD的两种不同类型

AMD在临床上主要分为两大类,干性(非渗出性或萎缩性)AMD湿性(渗出性或者新生血管性)AMD,其中干性AMD以脉络膜下玻璃膜疣沉积和地图状萎缩形成为主要特点,而湿性AMD则以脉络膜新生血管为突出特征。

 

干性AMD造成视网膜色素上皮细胞的变化,典型地可见暗黑针点样区域。发病机制是光感受器、RPE及脉络膜毛细血管层的缓慢进行性萎缩,简单理解就是,黄斑区长出一些类似老年斑一样的东西,叫做玻璃膜疣。干性AMD发病往往比较缓慢,早期没有任何症状,双眼视力逐渐减退,视物变形。

 

湿性AMD即在称之为脉络膜新生血管化(异常的新生血管形成)过程中该新生的异常血管发展到视网膜下。湿性AMD病情进展很快,如不及时治疗,视力会在短期内迅速下降,甚至失明。

 

03 AMD小鼠模型的构建

AMD动物模型的构建对深入了解其发病机制有着极为重要的意义,赛业生物可提供由基因编辑、激光造模和药物诱导三种方式构建的AMD模型

 

1、视网膜新生血管性增生模型:人源化VEGF过表达转基因小鼠(TG)

赛业生物针对新生血管性AMD疾病构建的人源化VEGF过表达小鼠模型可自然发病,在维持完整眼球结构的基础上出现明显的病变,可用于新生血管性AMD疾病的药物评价及相关研究。

 

年龄相关性黄斑变性

图1.hVEGF过表达小鼠(TG)构建策略示意图

 年龄相关性黄斑变性

图2. 6周龄和7周龄hVEGF小鼠(F0代,TG)的FFA(眼底荧光血管造影)结果F0代的hVEGF小鼠眼球在FFA检测中表现出明显的局部荧光素渗漏,出现明显的血管病变,随着周龄增加,该病变情况持续存在。

 年龄相关性黄斑变性

图3.6周龄hVEGF小鼠(F0代,TG)的OCT(光学相干断层扫描)结果与同周龄C57BL/6J小鼠相比,F0代的hVEGF小鼠眼球在OCT检测中显示视网膜近脉络膜侧层次出现局部结构紊乱。

 

图4.6周龄hVEGF小鼠(F0代,TG)的ERG(视网膜电图)结果与同周龄C57BL/6J小鼠相比,F0代的hVEGF小鼠在ERG检测中显示小鼠的a波、b波无明显异常,说明目前病变程度尚未累及到光感受器细胞的感光功能。

 

2、激光诱导脉络膜新生血管增生CNV模型(wAMD)

赛业生物通过经典的激光光凝术,利用激光破坏外层视网膜和Bruch膜,造成CNV的形成,该过程诱导脉络膜新生血管生成,模拟新生血管性AMD中观察到的标志性病理。可通过眼底血管造影、OCT扫描、病理组织铺片观察评价CNV的发生率。

 年龄相关性黄斑变性

 

图5.激光诱导CNV(脉络膜新生血管增生)结果通过对RPE和Bruch膜进行眼底激光光凝术,造成靶向激光损伤,该过程诱导血管生成,模拟新生血管性AMD中观察到的标志性病理。术后3天进行FFA显示,刺激光斑处出现显著荧光素渗漏,轮廓清晰。但相比于基因编辑模型,该病变维持时间较短,且操作难度及重复性要求更高。

 年龄相关性黄斑变性

Aflibercept(阿柏西普)药效测试结果见上图,通过玻璃体腔注射,2.5μg/eye/week,OCT检测中显示,注射Aflibercept后,相比注射PBS对照组数据,D7和D14天的L-CNV病变体积显著减少。

 年龄相关性黄斑变性

 

3、药物诱导干性AMD模型:碘酸钠NaIO3诱导干性AMD小鼠模型(dAMD)

赛业生物采用碘酸钠NaIO3诱导干性AMD小鼠模型,通过小鼠尾静脉注射NaIO3后出现干性AMD的表型,即视网膜色素上皮(RPE)和光感受器的进行性黄斑变性。

 

年龄相关性黄斑变性

图1. NaIO3处理第3、7、14天的小鼠的眼底镜图像显示,视网膜色素丢失面积比D0增加,OCT图像显示,它们的视网膜总厚度显著低于处理前D0的厚度。

年龄相关性黄斑变性

图3. NaIO3会破坏RPE细胞层的完整性,H&E染色显示,尾静脉注射NaIO3后第3天的小鼠视网膜横切面显示RPE层破裂、斑片状RPE丢失、RPE细胞聚集(HE染色的黄色箭头)和感光细胞变性,经NaIO3处理的小鼠视网膜中央的光感受器核数量在第3天显著减少,ONL(外核层)厚度变薄。

年龄相关性黄斑变性

图2. TUNEL染色显示光感受器细胞的死亡,说明光感受器细胞的退化。

 

年龄相关性黄斑变性

    

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