帕金森症发病机制及动物模型造模精解

我国著名数学家陈景润因证明哥德巴赫猜想“1+2”享誉全世界，但就在他准备对哥德巴赫猜想顶峰“1+1”发起冲击时，他的身体却出现了一些异常的症状，全身僵直、手脚颤抖、吞咽困难，病痛的折磨让他在63岁被迫止步对数学世界的探索，而让他遗憾折戟的疾病，是被称为“沉默杀手”的帕金森症。

帕金森症（Parkinson’s Disease，PD）最早由英国的医生詹姆斯帕金森系统描述，是一种影响中枢神经系统的神经退行性疾病，主要影响运动神经系统，临床症状主要包括运动症状（静止性震颤、僵硬、步态异常等）和非运动症状（睡眠障碍、认知障碍、抑郁等）^[1]。作为世界第二大神经退行性疾病，PD在全球的发病率逐年上升，由PD引起的残疾和死亡的增长速度也超过了其他任何神经系统疾病。据WHO统计，2019年全世界超过850万人患有PD，而其中，由PD导致残疾的人有580万，该数字与2000年的致残人数对比增加了81%；由PD导致死亡的人有32.9万人，对比2000年增加了100%。PD目前还未有针对性的治愈药物^[2]。

PD的临床病理特征主要表现为患者的中脑特定脑区黑质致密区（SNpc）多巴胺（DA）能神经元大量凋亡，且存活的神经元内出现由α-突触核蛋白（α-Syn）错误折叠、聚集所形成的路易小体（Lewy Body，LB），纹状体DA表达水平降低。据WHO报道，PD的发病由老年化、遗传因素、环境因素等多种因素共同影响，目前针对PD致病机理的主流学说包括神经炎症学说、α-Syn蛋白的错误折叠及过表达学说、氧化应激学说、线粒体功能障碍学说等^[3]。

近年来，人们对帕金森病的神经生物学机制、遗传及环境因素有了更加深入的了解，但帕金森病的新药研发之路还是困难重重，可用的生物标志物、良好的药物靶点及遗传基础等因素的探索缺乏均给药物研发带来了阻碍。因此，合适的疾病小鼠模型是推动PD机制研究和新药开发不可或缺的工具。PD的动物模型主要有两种模型构成：神经毒素模型和基因编辑模型，也有少部分文献选用神经毒素与基因编辑复合模型，其中神经毒素模型应用最为广泛^[6]。

（1）神经毒素模型^[7]

在神经毒素模型中，最常使用神经毒素的是6-OHDA和MPTP，神经毒素模型造模手段多为全身性注射神经毒素或脑内注射神经毒素，不同的神经毒素模型，所能模拟的PD病理特征各有不同。

造模方式：注射部位一般为纹状体、内侧前脑束（MFB）、黑质（SN），3-5天可检测到注射位置DA神经元凋亡。注射到纹状体中会破坏纹状体中的轴突末端，随后SN中DA神经元缓慢地逆行变性。症状相对较轻，进展缓慢。而注射到MFB和SN中将导致快速和大规模的DA神经元变性凋亡。

模型特征：该PD模型对比疾病临床表型，在行为障碍表型是一致的，同时该模型可产生PD的非运动症状，但缺少LB形成的病理学表型。

造模方式：MPTP是一种亲脂性分子，能够轻松穿过血脑屏障。全身给药或脑内给药后，MPTP可被星形胶质细胞中的单胺氧化酶B（MAOB）氧化成强效多巴胺能神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）。MPP+是一种有毒代谢物，由于其结构与多巴胺相似，因此很容易被多巴胺能神经元通过多巴胺转运蛋白（DAT）吸收^[8]。随后，MPP+诱导SN中DA神经元凋亡，同时纹状体多巴胺水平降低^[9]。DA神经元凋亡的机制是由MPP+抑制线粒体呼吸中复合物I诱导的，该过程导致纹状体和SN中的ATP浓度迅速下降，随后DA神经元发生凋亡^[10]。

模型特征：MPTP的全身性给药可模拟PD进行性的病理过程，包括纹状体和黑质区的DA神经元丢失、脑部的氧化应激、线粒体功能障碍，但同样，该模型也缺少LB形成的病理学表型^[7]。在神经毒素模型中，LB形成的这一病理学表型可在鱼藤酮诱导的PD模型中可观察到^[11]。

（2）基因编辑模型^[12]

遗传学在PD发病机制中也发挥着重要作用。通过对家族性PD和特发性PD的分析确定了PD存在以下致病基因：SNCA（表α-Synuclein应为SNCA）、Parkin、DJ-1、PINK1和LRRK2。

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