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肝癌小鼠模型有哪些标准?选对模型效率翻倍!

肝癌模型金标准

 

癌症是人人谈而色变的话题,而素有“癌中之王”之称的肝癌,更是让很多患者苦不堪言,家庭支离破碎。那么,肝癌究竟是什么呢?

 

肝癌(Liver cancer)是指发生于肝脏或从肝脏开始的恶性肿瘤。癌症也可能从其他器官组织部位转移到肝脏,称为肝转移瘤,其比例要比肝脏原生性的肿瘤高。肝癌的症状包括肋骨架右侧下方的肿块或疼痛、腹水、黄疸、容易瘀伤、体重减轻以及身体的虚弱[1]。尽管在与肝癌的斗争中取得了长足进展,但客观来说肝癌预后仍不容乐观,所以肝癌又被称为“癌中之王”。

 

引起肝癌的原因主要是乙型肝炎、丙型肝炎或是酒精造成的肝硬化。其他原因包括黄曲毒素、非酒精性脂肪肝疾病及肝吸虫。肝癌中最常见的是肝细胞癌,占总病例的八成,其次的是胆管癌。其他较少见的有粘液性囊性肿瘤及导管内乳头状胆道肿瘤[2]

 

而动物模型在了解肝癌发病机制以及癌症治疗方面起着至关重要的作用,以下为大家介绍几种常见的肝癌动物模型

 

异种移植肝癌模型

 

异种移植肝癌模型是将不同种属来源的肿瘤细胞株移植到动物上所构建的模型。异种移植肝癌模型分为以下2种:

 

异种皮下移植

即把荷瘤生物的肿瘤细胞或组织移植于模型动物的腋窝、背部皮下等部位,这类方法有成瘤时间快、成模周期短、瘤体观察方便的优点,常用于筛选抗癌新药,是研究肿瘤细胞增殖以及体内筛选药物最常用的模型之一。不过这种方法有一定的缺陷,并没有体现肿瘤细胞微环境对癌症发生发展的影响,可能会导致肿瘤异质性与原始肿瘤组织存在部分差异[3-4]

 

制备此类肝癌模型,可用肝癌细胞(如HuH7、Hep G2、NCI-H1299接种到小鼠腋窝、背部皮下等部位进行建模,或者肿瘤组织先在免疫缺陷鼠皮下荷瘤,成功后再将肿瘤组织小块移植到小鼠的皮下进行建模。赛业生物可为您提供上述相对应的小鼠皮下移植肝癌模型以及相应的药效学服务。

 

原位移植

即把荷瘤生物的肿瘤细胞或组织移植到动物模型的肝脏上,这类模型的优点是可以在体内较好的模拟肿瘤生长微环境,常用于筛选抗癌药物,易于判断疗效,另外该模型可根据实验需要,对不同种类、不同部位进行特定移植。这类方法具有成瘤率高、肿瘤异质性与原始肿瘤无太大差异[5]

 

自发性肝癌模型

 

自发性肝癌模型是指实验动物未经人工处置,在人工创造的环境中所发生的肿瘤。这种模型最大的优点就是排除了人为因素的干扰,较好还原了动物模型在自然条件下的发病情况。自发型肝癌模型的发病时间与动物品系、性别、饲养方式等因素有关,目前主要用来反映动物的肿瘤易感性、致癌物质和环境因素对肝癌的影响。

 

不过由于此类肿瘤发生率低,即使发生了肝癌,模型动物之间的情况也存在很大差异,使得数据离散度比较大,所以目前在动物造模中较少使用

 

诱发性肝癌模型

 

二乙基亚硝胺(Diethylnirtosamine, DEN)是一种N-亚硝基的有机物质,对人体和动物都是剧毒的,可产生严重的肝损伤,具有致癌性,突变性和致畸性。最突出的表现是中性粒细胞浸润,广泛的小叶出血性坏死,肝细胞异常分裂,胆管增生,纤维化,和桥接坏死,并最终导致肝癌。

 

DEN在小鼠的体内最终可以转化成为烷基化代谢物,此代谢物可以导致DNA加合物的形成,随后转化成中间体,导致甲基化大分子的形成。DEN的成瘤过程中最关键的是由于DNA中的06-甲基鸟嘌呤与N-7甲基鸟嘌呤的形成,使得遗传信息的改变,从而形成启动致癌的细胞。可以选择两周龄小鼠且联合CCl4肝毒性药物合用诱导癌变,操作简便,稳定性高,是分析人类肝细胞癌的发病机制和过程的理想模型。

 

基因编辑肝癌模型

 

基因编辑小鼠为肝癌发生发展的探索、治疗药物筛选和临床研究提供了理想的实验模型。使用CRISPR/Cas9等技术构建转基因型或基因敲除动物模型,具有肝癌发病成功率高,稳定等优点,是目前比较常用的肝癌造模方案。

 

MYC基因

MYC基因是一种原癌基因,其编码的核蛋白在细胞周期进程、细胞凋亡和细胞转化中发挥重要作用。自发肝癌模型Alb-Cre+/MYC+小鼠通过H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP小鼠与肝脏特异性表达的Alb-Cre小鼠交配获得。Alb-Cre介导的重组导致H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP小鼠的转录终止序列loxp-Stop-loxp缺失并在肝脏中过表达人源MYC原癌基因。这种模型可自发肝癌,发病时间较早。可以用于研究肝癌发生发展机制、药物筛选和疗效评价等[6-7]

 

Pten基因

Pten基因编码一种对磷脂和蛋白质具有双重活性的磷酸酶,是一种肿瘤抑制因子。在肝脏中特异性敲除Pten基因,可导致小鼠体内多个组织发生肿瘤,该模型可用于探究脂肪肝向肝癌转化的进程[8]

 

Abcb4基因

Abcb4基因编码一种膜结合磷脂翻转酶,帮助磷脂进入胆汁,参与胆汁酸分泌和对非诺贝特的反应。该基因位于细胞间小管和质膜。在消化系统和肝脏中表达,可用于研究胆囊炎、胆汁淤积、肝细胞癌等疾病研究[9]

 

Apoe基因

Apoe基因编码载脂蛋白A1/A4/E家族中的一种蛋白质。这种蛋白质参与了血液中脂蛋白的运输。它与特定的肝脏和外周细胞受体结合,对富含甘油三酯的脂蛋白成分的正常分解代谢至关重要。ApoE基因突变/敲除小鼠经STZ注射后高脂高胆固醇饮食20周可以模拟脂肪肝相关肝细胞癌的疾病进程,可不经过肝硬化直接发展成为早期肝癌[10-11]

 

总结

肝癌动物模型各有特点,不同的建模方法可以形成不同病理特点和生物特性。从目前的研究文献看,基因编辑小鼠模型的开发与应用,能更好的模拟人体肝癌生物学特征,为临床研究提供有益的方向。

 

为了助力您的研究,减轻实验负担,赛业“红鼠资源库”现推出多种相关模型供您选择,在线咨询,快至两周发货。

 

基因名称

项目类型

产品编号

品系名称

Pten

CKO

S-CKO-04509

C57BL/6J-Ptenem1(flox)Cya

Abcb4

KO

S-KO-03640

C57BL/6N-Abcb4em1Cya

Abcb4

KO

S-KO-03641

C57BL/6J-Abcb4em1Cya

Abcb4

CKO

S-CKO-04262

C57BL/6J-Abcb4em1(flox)Cya

Myc

CKO

S-CKO-03846

C57BL/6J-Mycem1(flox)Cya

Mycn

CKO

S-CKO-03980

C57BL/6J-Mycnem1(flox)Cya

Myct1

CKO

S-CKO-14242

C57BL/6J-Myct1em1(flox)Cya

Apoe

CKO

S-CKO-01263

C57BL/6J-Apoeem1(flox)Cya


赛业“红鼠资源库”可以全方位满足基础研究和新药开发的项目需求,为您提供涵盖肿瘤、心血管、神经等20多种研究领域的现货小鼠模型。强大的数据库给您更便捷的体验,研究人员能够在线查询、设计和优化基因编辑方案并比较研究数据和成果,并咨询订购。

 

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肝癌动物模型

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此外,赛业生物已建立多种有效的人源肿瘤细胞系异种移植(CDX)模型,可在Balb/c nude/C-NKG皮下注射Hep G2、HuH7和NCI-H1299等细胞建立肝癌模型,并针对相应的模型提供高度定制化的体内药效学服务。赛业生物模式动物创新药物研发平台还可以为您定制各类皮下、原位或者转移瘤模型,并提供肿瘤生长曲线、体重曲线、病理检测、分子检测、细胞分选检测等多种药理评估手段,以满足您的需求。

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