肝癌小鼠模型有哪些标准？选对模型效率翻倍！

异种移植肝癌模型是将不同种属来源的肿瘤细胞株移植到动物上所构建的模型。异种移植肝癌模型分为以下2种：

即把荷瘤生物的肿瘤细胞或组织移植到动物模型的肝脏上，这类模型的优点是可以在体内较好的模拟肿瘤生长微环境，常用于筛选抗癌药物，易于判断疗效，另外该模型可根据实验需要，对不同种类、不同部位进行特定移植。这类方法具有成瘤率高、肿瘤异质性与原始肿瘤无太大差异^[5]。

自发性肝癌模型是指实验动物未经人工处置，在人工创造的环境中所发生的肿瘤。这种模型最大的优点就是排除了人为因素的干扰，较好还原了动物模型在自然条件下的发病情况。自发型肝癌模型的发病时间与动物品系、性别、饲养方式等因素有关，目前主要用来反映动物的肿瘤易感性、致癌物质和环境因素对肝癌的影响。

不过由于此类肿瘤发生率低，即使发生了肝癌，模型动物之间的情况也存在很大差异，使得数据离散度比较大，所以目前在动物造模中较少使用。

二乙基亚硝胺（Diethylnirtosamine, DEN）是一种N-亚硝基的有机物质，对人体和动物都是剧毒的，可产生严重的肝损伤，具有致癌性，突变性和致畸性。最突出的表现是中性粒细胞浸润，广泛的小叶出血性坏死，肝细胞异常分裂，胆管增生，纤维化，和桥接坏死，并最终导致肝癌。

DEN在小鼠的体内最终可以转化成为烷基化代谢物，此代谢物可以导致DNA加合物的形成，随后转化成中间体，导致甲基化大分子的形成。DEN的成瘤过程中最关键的是由于DNA中的06-甲基鸟嘌呤与N-7甲基鸟嘌呤的形成，使得遗传信息的改变，从而形成启动致癌的细胞。可以选择两周龄小鼠且联合CCl4肝毒性药物合用诱导癌变，操作简便，稳定性高，是分析人类肝细胞癌的发病机制和过程的理想模型。

基因编辑小鼠为肝癌发生发展的探索、治疗药物筛选和临床研究提供了理想的实验模型。使用CRISPR/Cas等技术构建转基因型或基因敲除动物模型，具有肝癌发病成功率高，稳定等优点，是目前比较常用的肝癌造模方案。

Pten基因编码一种对磷脂和蛋白质具有双重活性的磷酸酶，是一种肿瘤抑制因子。在肝脏中特异性敲除Pten基因，可导致小鼠体内多个组织发生肿瘤，该模型可用于探究脂肪肝向肝癌转化的进程^[8]。

Abcb4基因编码一种膜结合磷脂翻转酶，帮助磷脂进入胆汁，参与胆汁酸分泌和对非诺贝特的反应。该基因位于细胞间小管和质膜。在消化系统和肝脏中表达，可用于研究胆囊炎、胆汁淤积、肝细胞癌等疾病研究^[9]。

Apoe基因编码载脂蛋白A1/A4/E家族中的一种蛋白质。这种蛋白质参与了血液中脂蛋白的运输。它与特定的肝脏和外周细胞受体结合，对富含甘油三酯的脂蛋白成分的正常分解代谢至关重要。ApoE基因突变/敲除小鼠经STZ注射后高脂高胆固醇饮食20周可以模拟脂肪肝相关肝细胞癌的疾病进程，可不经过肝硬化直接发展成为早期肝癌^[10-11]。

肝癌动物模型各有特点，不同的建模方法可以形成不同病理特点和生物特性。从目前的研究文献看，基因编辑小鼠模型的开发与应用，能更好的模拟人体肝癌生物学特征，为临床研究提供有益的方向。

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