利用CRISPR-Cas9寻找癌症的“突变标签”

日期: 2018年05月14日


    

导读:来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的首席研究员Joanna Loizou与Sanger研究所的研究人员合作开发了一种可以检验细胞培养物中突变标签的新实验装置。赛业小编为您推荐“利用CRISPR-Cas9寻找癌症的“突变标签””,详情如下:


如果一个细胞发展成了肿瘤,就会失控,不受控制的生长,并向附近组织侵袭,最终开始转移,这是由于细胞出现了许多连续的DNA突变。这些遗传物质的突变积累通常源于最初的环境问题,酶活性变化,DNA复制或DNA修复机制出故障等。

 

 利用CRISPR-Cas9寻找癌症的“突变标签&rdquo

 

每一种最初的诱变条件都会导致产生各自的DNA损伤模式,科学家们将之称为mutational signature(突变标签,生物通注),如果能破译这些标签,在理论上就可以追溯肿瘤的起因,分析其性质并帮助找到治疗策略。


然而,解析肿瘤样本中的突变标签并不容易,因为每位患者在其一生中会出现大量的突变,生成背景噪音大,且无法控制的体系,即使是最好的临床数据,最多也只会提供关联性。


为此,来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的首席研究员Joanna Loizou与Sanger研究所的研究人员合作开发了一种可以检验细胞培养物中突变标签的新实验装置。


这一研究成果公布在Nature Communications杂志上。


研究人员利用经基因组编辑优化过的特殊人类细胞系,通过CRISPR-Cas9技术敲除了九种不同的基因。每个细胞系一种基因(DNA修复相关)。


之后,他们从这九个细胞培养系中挑选出单细胞进行培养,增殖一个月。分析在这段时间内,缺失特定DNA修复基因的单个祖细胞衍生的细胞系中积累的整个突变。


利用专门研发的计算方法,研究人员找到了基因组“疤痕”,也就是细胞基因组中缺失的某个DNA修复基因,这往往与癌细胞中发现的突变标签一致。


“我们的结果验证了多种癌症的突变标签”,Joanna Loizou总结道,“这是第一次在高度控制的实验装置中证实这一理论。”。


但是,然而,一个单一的基因突变并不仅限于一个突变标签,Loizou补充道:“我们发现DNA修复基因中的一些突变会产生不同类别的多个突变并且”。


Loizou实验室的博士生和文章的共同第一作者Michel Owusu解释说:“一个突变标签可能不足以反映基因的突变,因为它也可能通过另一个参与DNA修复机制的相关基因出现。”


这项研究不仅证实了一种描述突变过程和癌症发展的分析策略,而且表明突变标签是细胞特定功能障碍的直接输出机制。因此,即使潜在的基因突变是未知的,突变标签也可以用作肿瘤分子表征的生物标志物,利用这种新型的诊断工具,可以改善癌症的精确和个性化治疗。


原文标题:

"Validating the concept of mutational signatures with isogenic cell models" was published in Nature Communications 9 on May 1st, 2018. DOI: 10.1038/s41467-018-04052-8.


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