miR-34a基因敲除小鼠模型在心血管疾病研究中的应用

在过往的研究中，小分子RNA已被证明对多种生理和病理机制具有重要的影响。它不仅能够作为一种主要的调节因子调控机体的心血管功能，而且对衰老也具有重要的意义。

我们都知道，人在衰老过程中机体的多项功能都发生减退，因此许多老年人容易患上心血管疾病，甚至会发生急性心肌梗死等更为严重的后果。但是，小分子RNA、衰老、心脏，这三者之间到底具有怎样的关系？

科学家们对此进行了深入研究并发现：在衰老过程中，心脏中miRNAs表达的变化会导致年龄依赖性心脏功能的下降。

研究期间，他们设置了一系列实验来检测心脏中小分子RNA的表达情况，得出以下结论：

1.在老化心脏中会诱导产生一种称为miR-34a的小分子RNA。

2.如果在体内沉默miR-34a或者基因敲除miR- 34a，均会减少与衰老有关的心肌细胞的死亡。

3.抑制miR-34a可以降低急性心肌梗死后所发生的细胞死亡和纤维化情况，促进心肌功能的恢复。

除了观察miR-34a表达的变化对心脏功能的影响外，他们还找到了一种miR-34a的新型直接靶标——PNUTS（也称为PPP1R10）。这种靶标不仅能降低端粒缩短、DNA损伤反应和心肌细胞凋亡，而且可以促进急性心肌梗死后的功能恢复。

以上研究结果表明：miR-34a的表达与衰老诱导有关；其靶标PNUTS受抑制的过程，是调节衰老过程中和急性心肌梗死后心脏收缩功能的一种关键机制。

在这项研究之前，已经有不少实验证明了小分子RNA与心脏功能有关。此前中科院遗传与发育生物学研究所的相关人员便发现：microRNA-24（miR-24）表达异常而导致心肌兴奋-收缩耦联的关键结构蛋白junctophilin 2的功能失调，是引起心衰发生的主要原因。

研究发现，miR-24通过与JP2基因的3'UTR上两个保守的结合位点结合，来调控JP2基因的表达。在心衰病人和动物模型中，miR-24的表达均显著升高，而高表达的miR-24会导致心肌细胞中JP2蛋白量的下降，同时也降低了钙离子振幅和心肌兴奋-收缩耦联增益(E-C coupling gain)，最终致使心衰的发生。通过这项研究所得出的miR-24与JP2基因间的调控关系将为心衰的治疗开辟一条新的途径。

文献原文：

MicroRNA-34a regulates cardiac ageing and function

Nature, 20 February 2013 | doi:10.1038/nature11919