为ALS的治疗提供了希望的ALS模型

还记得前段时间网上大热的“冰桶挑战”吗？这项活动的风靡程度从娱乐圈波及到了老百姓的日常生活中，成功地将人们的视线聚焦于一个罕见的神经内科疾病：肌萎缩性侧索硬化(amyotrpnic lateral sclerosis，ALS)。而最近，科学家们便针对这种疾病创建出首个ALS转基因小鼠模型，为ALS的治疗提供了希望。

在介绍ALS转基因小鼠模型的构建过程之前，我们首先来了解一下ALS的真实面目。

ALS——渐冻人症

ALS又称为卢伽雷氏症（Lou Cehrigs disease），俗称渐冻人症，是一种不可逆的致死性运动神经元疾病。1869年由让-马丁·沙可（Jean—Martin Charcot）首次确诊。这种疾病主要侵犯上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉，致死率很高，目前尚没有有效的治疗方法。

病因

关于该病的病因及发病机制，目前有很多理论及假说，但具体病因和发病机制仍旧不清楚。根据文献数据，20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关，其中最常见的基因突变涉及C9orf72基因，可能也会导致额颞叶痴呆（FTD）；某些环境因素（如遗传、重金属中毒等），也可能造成运动神经元损害。目前关于ALS病因及发病机制主要理论有：

1.神经毒性物质累积：谷氨酸堆积在神经细胞之间，久而久之，造成神经细胞的损伤。

2.自由基使神经细胞膜受损。

3.神经生长因子缺乏，使神经细胞无法持续生长、发育。

发病率

美国ALS发病率(每年新发病例)为2/10万-4/10万，患病率为4/10万-6/10万，而中国尚无确切的流行病学资料。 ALS分为家族性和散发性两种类型：散发性以男性多见，男女之比约为1.5∶1～2∶1。ALS通常是中年后起病，多数患者为50-70岁，平均发病年龄为55岁。家族性ALS约占5%-10%，多为常染色体显性遗传，男女发病率相等，发病年龄相对于散发性较早，平均约为49岁。

自首发症状后，患者的平均生存期为3-5年，有些患者的生存期仅为数月，而有些患者可长达10余年，最后多死于呼吸肌麻痹导致的呼吸衰竭。著名物理学家——霍金也是ALS患者，但是他的病程进展十分缓慢，属于十分罕见的例子。

ALS转基因小鼠模型

上文提及到，由遗传因素所导致的ALS中，最常见的基因突变发生于C9orf72基因。针对这个基因，Cedars-Sinai（医学中心）的研究人员想方设法地利用转基因技术，构建一个ALS转基因小鼠模型，以研究该病的发病机制。近日，他们将这一成果发表在Neuron上。

实验过程中，他们从携带突变C9orf72基因的患者中获得一段DNA，然后将其插入小鼠基因组，从而构建出ALS转基因小鼠模型。该小鼠模型为研究ALS致病机制提供了独特的见解，比如：细胞组分（cellular components）如何可能出错以导致ALS，以及它们如何可能被修复。

随后，研究人员通过观察ALS转基因小鼠的病理特征，发现：

• 这些小鼠发展出与患者相似的脑部病理学，在分子层面的异常包括转录自突变基因的RNA聚集和所生成的二肽重复蛋白质（dipeptide repeat proteins）。通过进一步研究，研究人员能够通过被称为反义寡核苷酸的基因疗法抑制这种病理。

• 这些小鼠并没有发展出ALS和FTD特征性的神经细胞变性退化，它们处于人类ALS症状出现前（pre-symptomatic）的阶段。对此，该研究领导作者Jacqueline O'Rourke博士说道：“这使得它们在疾病发病机理早期阶段的研究中极其有用，并将成为研究疗法策略的非常宝贵的工具。”

ALS转基因小鼠模型对于研究ALS致病机制仍远远不够，因而在未来科学家们需要找出ALS-相关神经变性退化的其他影响因素（除了C9orf72突变），比如其他基因、衰老或环境暴露。

参考文献：

C9orf72?BAC Transgenic Mice Display Typical Pathologic Features of ALS/FTD