JCB:揭示肠道干细胞抵抗化疗和抵抗放疗的机制

JCB:揭示肠道干细胞抵抗化疗和抵抗放疗的机制/--当利用化疗和放疗治疗癌症时，对剂量的选择必须在攻击癌细胞和保留健康的细胞之间采取一种折衷的方法。比如，对身体进行强化的放疗能够导致肠道上皮细胞遭受损伤，从而导致慢性胃肠道问题。

不过也有一些肠道细胞能够经受得住化疗和放疗。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学等机构的研究人员揭示出这些细胞如何不会遭受损伤，并且作为一种抵抗损伤的储备池而可能用于再生肠道上皮。他们发现这些“储备”肠道干细胞受到保护的原因在于它们处于一种休眠状态，但是能够被Musashi蛋白家族中的RNA结合蛋白激活，走出休眠状态而进入细胞周期。

令人关注的是，早期的研究已发现Musashi蛋白在促进结肠癌中发挥作用，而且通过基因手段抑制它们能够阻止小鼠患上结肠癌。

去年，宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系助理教授Chris J. Lengner团队证实Musashi蛋白MSI1和MSI2是结肠癌的重要促进物。它们存在功能冗余，结合到能够有助促进癌症快速生长的基因的RNA转录本上。

Lengner团队已发现当在小鼠体内剔除MSI1和MSI2时，这些小鼠似乎是健康的，而且它们不会患上结肠癌。在表面上，这使得Musashi蛋白成为令人关注的癌症治疗靶标。

在这项新的研究中，研究人员对蛋白MSI1和MSI2在小鼠如何发生功能进行更加深入的研究。他们再次以MSI1和MSI2基因被剔除的小鼠为研究对象，详细地研究了这种剔除对肠道的影响，特别是对肠道中高度增殖性的被称作隐窝基底柱状细胞（crypt base columnar cells, CBCs）的干细胞的影响。与之前的研究相类似的是，他们发现没有明显的影响，而且对CBCs的增殖能力也没有影响。

研究人员之前已猜测这两种Musashi蛋白通过一种再生受损组织所必需的分子通路促进结肠癌产生。为了确定MSI1和MSI2是否可能参与这种再生能力，他们研究了缺乏MSI1和MSI2的且已遭受放射损伤的小鼠的肠道，结果发现相比于具有完整的MSI1和MSI2基因的那些小鼠，它们的肠道再生能力严重遭受破坏。

越来越多的研究提示着肠道储备干细胞---仅占肠道上皮细胞总数的1%---是抵抗化疗和抵抗放疗的，因而很大程度上促进癌症治疗后的肠道组织再生。

确实，当研究人员仅在这种细胞类型中敲除Musashi基因随后让小鼠遭受放疗时，他们同样地观察到当他们在所有的肠道上皮细胞中敲除这些基因时观察到的影响：非常差的肠道上皮组织再生。

进一步的实验表明Musashi基因是肠道储备干细胞增殖所必需的，而且这种细胞群体基本上处于休眠状态，或者静止状态，此外，MSI基因是这些细胞从静止状态进入细胞周期以便自我生长和复制所必需的。

论文第一作者Maryam Yousefi说，“当我们在活跃地进入细胞周期的干细胞中剔除这两个基因时，没有可观察到的效应。然而，当我们剔除这些储备干细胞区室中的这些基因时，我们观察到这些细胞不能够退出静止状态和进入细胞周期，而且它们也不能够在基本条件下产生子细胞。在遭受损伤时，它们也不能够再生肠道上皮。”

在最终证实这两种MSI蛋白和储备干细胞在肠道受损后的再生中发挥重要作用的实验中，研究人员给这些储备干细胞加入一波MSI蛋白，促进它们进入细胞周期，然后进行放射处理。因为MSI诱导曾经一度休眠的储备干细胞再次生长，它们对放射比较敏感，而且正如期待中的那样，这些小鼠的肠道上皮受到极大地破坏。

逆转这种方法，促进更多的储备干细胞保持静止状态，可能是一种让肠道组织在放疗期间不会遭受损伤。

备注：原文转自生物谷《JCB：揭示肠道干细胞抵抗化疗和放疗机制》由"赛业生物(www.cyagen.com)"整理发布

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