科学家找到主导正确DNA修复的关键蛋白

日期: 2017年09月22日


    

导读:9月20日《Nature》文章,一个新蛋白不仅补充了现有知识的空白,澄清了DNA损伤修复的一个长久谜团,还为研究人员提供了一个强大的癌症治疗工具。今天,赛业小编为您推荐“科学家找到主导正确DNA修复的关键蛋白”,详情请看:

  

CYREN微蛋白


工作快错误多与工作慢错误少,哪个好?当接受DNA修复任务时,细胞也不得不面对同样的选择。选择哪种主要修复途径,这是一个相当重要的决定,因为如果选错,可能会导致更多DNA损伤,并引发癌症。


Salk研究所的科学家发现,一个名叫CYREN的微蛋白能帮助细胞在正确的时间做出恰当的选择。


这篇9月20日发表在《Nature》上的文章,不仅补充了现有知识的空白,澄清了DNA损伤修复的一个长久谜团,还为研究人员提供了一个强大的癌症治疗工具。


鱼和熊掌不可兼得


双链断裂是最严重的DNA损伤,可通过NHEJ(非同源末端连接)或HR(同源重组)两个途径之一进行修复,前者速度快但错误多,后者速度慢但错误少。


NHEJ虽然复原断裂效率很高,但遇到多断裂的情况容易混淆待修复片段,“乱配鸳鸯”的后果会给细胞带来灾难。


HR依赖于未损伤的DNA序列指导修复,虽然很准确,但只能在细胞分裂期,复制遗传信息后才开始工作。


鉴于快速修复途径能在DNA复制前工作的事实,科学家们想知道为什么它没能超越慢速的、更精确的复制后修复途径。科学家们怀疑复制后慢速修复途径占主导的情况下,一定有某些东西拖住了NHEJ的步伐。


本文报道的CYREN就是一个在DNA复制后,HR起主导作用时,抑制NHEJ的微蛋白。


端粒


CYREN蛋白的最初发现者是Salk科学家Alan Saghatelian。2015年,他鉴定了一些名叫“短ORF编码多肽(short ORF-encoded peptides,SEPs)”的小蛋白,随后越来越多证据表明它们具有重要的生物功能。


“我确实找到了很多这类多肽,但我真不知道它们如此重要,直到Karlseder课题组的加入,”Saghatelian说。“由于这个令人印象深刻的新发现,我们才认识到曾经找到的数百种小分子们竟是如此重要。”


此前,Saghatelian的工作表明,CYREN与快速修复途径的主开关Ku蛋白有相互作用。为了在天然条件下确认它们之间的相互作用,Karlseder课题组加工了端粒区域的DNA,为了防止危险的融合,染色体末端区域的基因组修复一般受到抑制。研究人员通过人工干扰,让端粒的快速修复途径活跃起来,来测试CYREN的影响效果。


“端粒是一个良好的研究对象,它们本身需要抑制修复,但也具备使其激活的机制,因此非常好设计实验,”文章一作Nausica Arnoult助理研究员说。


CYREN存在时,细胞复制DNA后没有DNA修复发生。表明它关掉了Ku总开关。CYREN不存在时,DNA复制前后快速修复通路都被激活了。


鱼和熊掌的竞争


因为端粒测试无法显示快速和慢速途径之间的竞争关系。接下来Arnoult结合CRISPR和修复诱导型荧光蛋白等分子工具,比较了活细胞的修复情况。她先用特定方式切割DNA,然后观察颜色,来识别究竟是哪种修复途径在起作用。同时,还分析了该过程下所有蛋白质相互作用。

  

“DNA复制后荧光图”width="700"
DNA复制后荧光图


左图:染色体(红色)和其未受干扰的端粒(绿色)保持分离;


右图“缺乏CYREN,人工触发NHEJ的受干扰染色体显示融合


实验结果表明,CYREN直接附着于Ku,根据时间(DNA复制前后)和DNA损伤类型(平末端和黏性末端)的不同,抑制了快速途径。因为CYREN的参与,快速修复途径速度下降,被拖成了“慢速”修复。


CYREN是不同时间地点DNA修复途径选择的重要调节器。针对癌细胞DNA损伤,也许可以使用CYREN来阻止失控的修复机器。


课题组成员(从左到右):Alan Saghatelian, Jiao Ma, Anna Merlo, Adriana Correia, Jan Karlseder, Nausica Arnoult


原文标题:Regulation of DNA repair pathway choice in S/G2 by the NHEJ inhibitor CYREN


来源:生物通——由赛业生物科技有限公司转载发布

  

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