如何对待人工合成胚胎?

日期: 2017年09月25日


    

导读:英国研究人员通过结合两种类型的小鼠干细胞,创造了老鼠胚胎“复制品”。该小组正试图对人类干细胞做同样的事情。这些科学家们将这种新技术称之为“合成胚胎学”。如今,包括中美在内的多国科学家都开始关注并参与到该领域的研究当中。今天,赛业小编为您推荐“如何对待人工合成胚胎?”,详情如下:


千百年来,人类都和其他物种一样,寻循着自然界原始的生殖繁育方式。但随着类器官技术的发展,利用人体干细胞甚至普通皮肤细胞就可以在体外培育出和真实器官几近相同的类器官组织。


现在,这一思路又被用在了人类胚胎上。这一技术一旦得以实现,那“人造胚胎”甚至“人造婴儿”将不再是幻想。


就在今年,英国剑桥的研究人员通过结合两种类型的小鼠干细胞,创造了一个被业内认可的 6 天大的老鼠胚胎“复制品”。现在,英国剑桥的这个小组正试图对人类干细胞做同样的事情。纽约洛克菲勒大学的一个研究小组也有志于做这样的研究。这些科学家们将这种新技术称之为“合成胚胎学”(Sythetic Embryology)。

  

微镜下的干细胞被培育成胚胎
图丨显微镜下的干细胞被培育成胚胎


然而,在这一前沿领域探索的也不乏中国人的身影,在密歇根大学傅建平教授和他的学生邵玥的共同努力之下,“合成胚胎学”已经取得了实质性的进展。


傅建平毕业于中国科学技术大学热科学和能源工程系,后分别于 2002 年和 2007 年在加州大学洛杉矶分校(UCLA)和麻省理工学院取得硕士和博士学位。现在密歇根大学担任机械工程终身副教授、生物工程名誉副教授以及细胞与发育生物学名誉副教授,同时也是密歇根危重病综合研究中心副主任。


邵玥毕业于清华大学工程力学系,本科、硕士方向是固体力学,于 2011 年赴美国密歇根大学攻读博士学位,2017 年前往麻省理工学院担任博士后。

  

The Virtual Human Embryo 网站上提供的显微照片
The Virtual Human Embryo 网站上提供的显微照片


两年前,邵玥开始研究胚胎干细胞——这种细胞源于人类胚胎,具备分化成任意细胞的能力。当时,他尝试在软凝胶的支架上培育干细胞以形成更有组织的三维结构,以寻找神经组织的早期形态。


其中有一个细节引起了他的注意:这些细胞似乎比预期变化得更快,它们甚至在几天内迅速地排列成一个不对称的圆状结构。


这个“圆圈”是什么呢? 带着这个疑问邵玥在谷歌上搜索了一下,看看是否能找到有关这个结构的信息。这时候,一个叫 The Virtual Human Embryo 的网站引起了他的注意。这个网站上有一些刚植入子宫不久的人类胚胎的显微照片,而且照片中的胚胎已经和子宫壁融合在一起了,这表明羊膜囊开始形成,在羊膜囊里面就是胚盘了,即未来的婴儿。


看了这些照片后,邵玥猜测,他先前看到的干细胞形成的那个圆状结构很有可能就是胚胎。

  

密歇根大学研究团队用于将胚胎细胞培育成类器官的微流体装置
图丨密歇根大学研究团队用于将胚胎细胞培育成类器官的微流体装置


邵玥把这件事告诉了他的同事们——一个在密歇根大学由生物学家和工程师组成的研究团队。“当我把这些照片给同事们看时,每个人都说要继续探究下去。”邵玥说道。他们觉得可以通过干细胞制造出真正的人类胚胎。“从那时候开始,我们更仔细地研究这件事了。”


这个研究团队很快发现,那个类似胚胎的结构其实并不完整,因而也无法发育形成一个个体。另外,研究团队也缺乏制造胎盘、心脏或大脑所需的细胞类型。但即便如此,他们用干细胞培育的合成胚胎还是和真正的胚胎十分类似,因为它发育得非常迅速,并且越来越像真正的人类胚胎!


为了安全起见,他们还尝试用洗涤剂或甲醛液来试图销毁这些胚状体,以确保它们不会再进一步发育,但是这些行为似乎并未奏效。

  

从干细胞产生的“胚胎”与真正的人类胚胎有共同的特征,如羊膜囊
图丨从干细胞产生的“胚胎”与真正的人类胚胎有共同的特征,如羊膜囊


在此之前,人为体外培育胚胎是十分困难的,因为正常的胚胎在实验室里不会活过一周。而且,要想获得人类胚胎也十分麻烦,因为在大多数女性知道自己怀孕之前,胚胎就已经在子宫里形成了,因此很难确定胚胎出现的时间。


另外,对人类胚胎的研究还会受到堕胎政策的困扰,受法律的限制。目前的胚胎研究仅限于试管受精机构。现在,通过这种新方法人工培育胚胎,科学家们发现可以绕过以上所有限制了。而且,我们能在这种方法中看到一整套现代实验室技术——科学家们使用基因编辑、光遗传学、高速显微镜等来研究人类胚胎。


“干细胞的这种能力非常令人惊讶。”傅建平说。在这个实验过程中,一些带有胚胎形状的东西以及胚胎的特征的出现,是完全出乎人意料的,他仍然难以置信。而在这个实验过程中,这些干细胞好像记得住它们应该做什么。

  

密歇根大学傅建平教授
图丨密歇根大学傅建平教授


同时,傅建平还提到,他的实验室能够提出培育胚胎的方法是纯属巧合,只是在研究机械信号(如在柔软或粘稠的凝胶中培育细胞)是否可以增强其形成某些组织的能力时发现的。


先行实验促使内脏细胞形成内腔或中空囊肿。作为对照实验,他们也以相同的方式培养胚胎干细胞。“那纯属巧合”,傅建平说,却将细胞分化成了与原始羊膜腔相似的球体。


进一步的测试表明胚状体仅代表胚胎的一部分。生物学家 Deborah Gumicio 说,他们在羊膜囊肿的开始形成时缺乏一种构成胚盘的关键部分——滋养层细胞。而在构成胚胎的细胞团中,研究人员也仅检测出身体所需的三种关键类型中的一种,尚有其余的两种还未被发现。


不过这并不影响实验的推进,密歇根大学的科学家们现在已经计划用这种方法制造成千上万的胚胎。这些合成胚胎可以用来筛选药物,以查出哪些药物会导致出生缺陷,哪些会增加怀孕的几率,或者用这些合成胚胎为实验室生成的器官提供一种最初的寄生环境。

  

显微镜下的胚胎体
图丨显微镜下的胚胎体


一直以来,人类胚胎干细胞的分离和体外培养都被认为具有极其重要的研究和临床应用价值,其可用于体外研究人类胚胎发生发育的过程,有助于理解分化发育的机制、认识生命和疾病的现象。


1998 年,美国发育生物学家 James Thomson 的研究团队首次利用来自临床捐献的体外受精—胚胎移植 (in-vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET) 胚胎培育出了 5 个人类胚胎干细胞,一时间引起了巨大反响,Thomson 教授本人也因此成为干细胞研究领域的先驱人物。

  

美国生物学家 James Thomson 因在干细胞研究领域的杰出贡献而登上了 2001 年 8 月的《时代周刊》封面
图丨美国生物学家 James Thomson 因在干细胞研究领域的杰出贡献而登上了 2001 年 8 月的《时代周刊》封面


而由于胚胎干细胞处于一种未分化状态,其就像一张“白纸”一样可以被培育成人体内任何一种类型的细胞。而随着医疗技术的深入,有很多公司已经可以利用胚胎干细胞来产生神经元和对胰岛素有反应效果的β细胞,甚至胚胎干细胞还可以被培育成心肌细胞移植进人体。


2014 年,科学家们已经掌握了足够的证据,证明干细胞是可以直接用来再现胚胎早期的一些特征的。Brivanlou 的实验室就提出一个想法,即在微图形的表面将干细胞聚集成一点。而聚集之后的胚状体产生了令人意想不到的效果,形成了两周大的人类胚胎才具有条纹特征。

  

干细胞显现条纹特征的过程
图丨干细胞显现条纹特征的过程


当然,这些胚状体不是天然的。它们体积细薄、随着生长而愈发扁平,呈现的条纹是圆形的,并没有像真正的胚胎所拥有的线条。莱斯大学教授 Aryeh Warmflash 说:“但是它比我们想象的更好,我们越来越意识到,那些细胞被编程成胚胎是一种天然的属性。如果细胞处于正确的形状、密度,并获得正确的信号,那么它们就会开始相互沟通,并逐渐成长为胚胎。”


洛克菲勒大学的胚胎学家 Ali Brivanlou 的想法甚至更为“激进”,他试图从干细胞中培育出首个完整的人类胚胎。他说,“我的目标就是在人体外尽可能完善地建立起一个人类生长模型,而且要做到极尽的准确完整。”

  

洛克菲勒大学的胚胎学家 Ali Brivanlou
图丨洛克菲勒大学的胚胎学家 Ali Brivanlou


但是,“合成胚胎学”所面临的道德和法律上的争论也开始显现。“这是科学和生物伦理学领域的一个热门新领域。在未来的几年里,它似乎还会继续存在争议。”Jonathan Kimmelman 说道。他是加拿大麦吉尔大学生物伦理部门的一名成员,也是干细胞科学家国际组织的一位领导人。


今年 3 月,哈佛大学的一组研究人员在一篇论文中提出了一种叫做 SHEEFS 的全方位类胚胎合成人类实体,并在论文中警告说,许多新物种即将出现,包括真正的迷你大脑。

  

SHEEFS 胚状体
图丨 SHEEFS 胚状体


目前,英美科学家在进行人类胚胎细胞相关研究时都严格遵守着“14 天规则”(The 14-Day Rule),这是因为学界普遍认为人类胚胎在 14 天内不会发育出神经结构,因此也就不具备感知能力,也不会感受到痛苦,所以并不会涉及伦理问题。“14 天规则”最早于 1984 年在英国的《沃诺克报告》(Warnock Report)中提出,并成为人类胚胎相关研究的国际准则。


数十年来,“14 天规则”为胚胎相关研究划下了严格清晰的“红线”,同样的限制也适用于胚状体的研究。根据国际干细胞研究协会去年最新出台的研究指导标准,傅建平的研究团队在研究进行了 5 天后就销毁了全部胚胎细胞,从而避免了这些胚胎细胞发育出生物伦理学上所谓“关键特征”的初级神经系统。


但也有很多科学家准备挑战这一贯彻了几十年的准则,他们认为这些细胞并不是真正意义上的胚胎。甚至有更激进的学者认为“14 天规则”早已“跟不上时代”,理应被废止。

  

胚胎细胞的发育过程
图丨胚胎细胞的发育过程


哈佛大学医学院的 John Aach 博士认为,类胚胎或类器官相关研究是时候引入全新的伦理准则了。比如,如果我们在实验室培育出一个迷你大脑,那它是否会感觉到痛苦?常规意义上对于胚胎的定义是否意味着实验室里培育出的胚胎完全是另一种东西?


“所有伟大的科学进步,无一例外都是挑战人们现有的错误认知,并迫使人们重新思考。”Aach 博士表示。


其实在论文发表前,邵玥也征询过生物伦理专家们的意见,其中的一位就是凯斯西储大学的玄仁洙(Insoo Hyun)教授。玄仁洙教授认为,邵玥的实验是在安全的前提下进行的,因为实验中使用的细胞并未发育出任何胚胎细胞的特征。


“我认为他们应该根据某些具体问题来设计实验。我的建议是,不要尝试制造完整的胚胎细胞。”玄仁洙教授说到,“就像造汽车一样,有的团队负责造发动机,有的团队负责造轮子。从伦理上来说,如果你只是进行胚胎细胞某一部分的实验,受到的质疑和阻力可能会小很多。”

  

凯斯西储大学的玄仁洙教授
图丨凯斯西储大学的玄仁洙教授


最终,邵玥针对道德伦理问题的质疑给出了自己的答案。“在我们的研究早期,我们开始注意为什么我们这样做?真的有必要吗?经过深思熟虑之后,我们认为还是很有必要的。虽然培育出类似人类早期胚胎的部分结构已经十分困难,但经过长期研究之后,这一目标还是有望达成的。不过,考虑到个人和社会情感,我们不会真的培育出一个完整的人类胚胎。”邵玥说。


同时,当团队 8 月初公布研究结果时,为了避免与胚胎作比较,科学家们特意甄选了他们的用词。邵玥甚至采用“不对称囊肿”这个术语来描述那些让团队感到惊讶的实验体。傅建平说:“我们必须小心使用合成人胚胎术语,因为有些人对此非常敏感。”


当然,除了伦理方面的问题,研究者们还面临着政策法规的约束。基于《迪基 - 威克修正案》(Dickey-Wicker Amendment),美国政府目前禁止任何形式对胚胎研究的联邦资助,不管这些细胞是如何制造出来的。


虽然目前看来,胚状体相关研究可能不在法规覆盖范围内,可一旦科学家们制造出足够接近人类胚胎的细胞结构,会面临什么样的监管就不得而知了。


美国国立卫生研究院(NIH)科学政策办公室曾以书面形式说明,该机构有自己的一套内部流程,用来审核“申请的研究项目所培育出的有机体是否符合人类胚胎的法定定义。”

  

美国国立卫生研究院(NIH)图丨美国国立卫生研究院(NIH)


来自密歇根大学的研究团队正式接受了来自 NIH 的资助而展开研究,他们表示,目前为止还未有来自该机构的官员对研究提出任何反对意见。研究中所使用的胚状体在透明合成树脂和金属制造的培养皿中生长并死亡。


“由于实验中采用了大量的工程方法,所以你有可能说服 NIH 实验产物并非有机体,”玄仁洙教授解释道。“邵玥的研究团队也正是强调了这一点。在他今年所做的研究成果展示中,特意在 PPT 中加了一页,以着重说明这些胚状体完全不具备发育成人类生物结构的任何可能性。”


但上述解释其实也面临着很大的挑战,因为毕竟这些细胞结构具有生物学上自我发育的特点。很多专家也表示,邵玥所展示的胚状体中的一些细胞结构还不完整,如果实验可以继续推进,不排除发育出“类胚胎细胞”的可能性。


傅建平说,下一步他的实验室将会完善具有特定性状的胚胎体的批量产生过程。最初,科学家每培育 100 个“囊肿”,只会有五个获得成功。但是现在的成功率已经明显得到了提升。傅建平预测,胚胎的生产将变得“可编程以及批量化”。


而基于胚胎样品,类似标记有毒性作用、可能引起出生缺陷的药物也可以被更方便地检测。傅建平希望合成胚胎学最终可以帮助工程师培养出完整的人体器官。“我说的是那种真正的肠胃或肝脏。因为胚胎发育也是如此,如果你有原始器官,它们是可以成长为一个功能完全的器官的。”


目前,他的实验室已开始在信用卡大小的基片上进行相关的胚胎培育。总共有六个微通道,每个微通道容纳 10 个实体,其悬浮在水凝胶中并且以微型桶中的营养物质为生,研究团队称其为“高效培育”。而傅建平教授也表示:“一切都在掌控之中。”


来源:DeepTech深科技——由赛业生物科技有限公司转载发布

  

细胞生物学:

干细胞及培养基:品种全球最全,国际专利上百种

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