Science子刊：β受体阻滞剂或可抑制肿瘤生长

导读：近日，来自MD安德森癌症中心的Monique B.Nilsson团队发现，压力激素不仅会促进癌细胞的生长，还会促进癌细胞对治疗非小细胞肺癌的经典药物TKI抑制剂产生耐药性。他们的这一重要研究成果刊登在著名期刊《科学转化医学》上。今天，赛业小编为您推荐“Science子刊：β受体阻滞剂或可抑制肿瘤生长”，详情如下：

越来越多的研究表明，心理压力会促进癌细胞的生长、产生耐药性，以及转移（1）。以至于临床将心理压力作为预测肺癌患者死亡风险的一个指标（2）。

这是个让肿瘤科医生和癌症患者苦恼的问题。因为一旦一个人被诊断身患癌症之后，他们在生理和心理上都要承受巨大的压力，这势必会给患者带来二次伤害。

就拿非小细胞肺癌来说吧，它是发病率最高的癌症。近日，来自MD安德森癌症中心的Monique B.Nilsson团队发现，压力激素不仅会促进癌细胞的生长，还会促进癌细胞对治疗非小细胞肺癌的经典药物TKI抑制剂产生耐药性。

让人欣喜的是，在Nilsson团队的努力下，她们不但揭示了压力促进肺癌细胞耐药和生长的机制，而且还发现治疗心血管疾病的常用药β受体阻滞剂，可以有效阻断这一过程，解除癌细胞的耐药性。

更重要的是，这种现象不仅仅是在小鼠身上观察到的，她们回顾性的研究了一个III期临床研究的数据，初步证实β受体阻滞剂确实可以让肺癌患者受益。他们的这一重要研究成果刊登在著名期刊《科学转化医学》上（3）

Monique B.Nilsson

对于很多非小细胞肺癌患者而言，表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一剂良药。然而，靶向药物一个很明显的缺陷是，随着EGFR的不断突变，患者很容易对TKI抑制剂产生耐药性。其中一个叫T790M的变异最为常见（4）。好在科学家研发的第二代和第三代TKI抑制剂对这个变异类型还是有效的。

然而，仍有50%左右的患者的耐药性与T790M突变无关，而是与一种叫做白介素6（IL-6）的有关（5）。对于这部分患者，目前没有很好的治疗手段。

Nilsson在2007年的时候就发现，压力激素（例如甲肾上腺素和肾上腺素）可以激活卵巢癌细胞表面的肾上腺素受体，促进癌细胞大量产生IL-6（6）。

那么压力激素是不是也可以促进非小细胞肺癌细胞产生IL-6，进而导致非小细胞肺癌对TKI抑制剂产生耐药性？

Nilsson首先找到了两个携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌细胞株系，然后用第一代TKI抑制剂特罗凯处理它们，特罗凯的浓度逐渐提升，直到癌细胞耐药。

当然在这些耐药的细胞里面，有的是因为出现了T790M突变，那这部分用第二代和第三代TKI抑制剂基本就可以降服了。

研究人员从中筛选了没有T790M突变（原始的突变还在）的耐药细胞株系。接下来的研究估计吓了他们一大跳，这些细胞不仅耐受特罗凯的攻击，还耐受易瑞沙，对二代TKI抑制剂阿法替尼和三代TKI抑制剂奥斯替尼等也有耐药性。

确实厉害了！

究竟是什么让它们长本事了？

Nilsson进一步分析IL-6的表达量发现，与出现T790M突变的耐药细胞株系相比，没有T790M突变的耐药细胞株系IL-6的表达量显著升高。

这是偶然吗？

随后，研究人员分析了2011年一个特罗凯治疗非小细胞肺癌的临床研究数据，发现患者外周血中IL-6的浓度高与总生存期低相关（7），其中IL-6浓度高的患者在接受特罗凯治疗之后，中位总生存期只有4.8个月，而IL-6浓度低的患者在接受特罗凯治疗之后，中位总生存期有11.5个月。而且研究人员发现，吸烟者的外周血中IL-6浓度显著高于非吸烟者。

现在，Nilsson已经可以确定的是，IL-6确实与肺癌细胞获得TKI抑制剂耐药性有关。那么，如果压力激素可以促进肺癌细胞产生IL-6的话，对患者来说确实是个坏消息。研究人员必须找到压力导致IL-6表达的信号通路，以找到合适的治疗靶点。

没有T790M突变（T790M-）的耐药细胞大量表达IL-6

基于2007年的研究，Nilsson决定揭开背后的机制。毕竟压力激素的肾上腺素受体有α1，α2，β1，β2，β3，这么多种。

为了探究去甲肾上腺素结合了哪种肾上腺素受体，Nilsson尝试用不同的抑制剂抑制肾上腺素受体活性。Nilsson发现抑制β肾上腺素受体的普萘洛尔，可以阻断去甲肾上腺素导致的IL-6高表达。这可以初步确定是β1，β2，β3中的一个。

然后，她使用不同种类的β肾上腺素受体激动剂处理癌细胞，发现激活β2肾上腺素受体的激动剂沙丁胺醇可以增加IL-6的表达，而β1和β3受体的激动剂不行。这证明，压力激素通过激活β2受体诱导非小细胞肺癌细胞表达IL-6。

紧接着，Nilsson又做了一个验证小实验。她发现，用去甲肾上腺素处理携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌细胞的24小时之后，这些原本对特罗凯敏感的癌细胞就获得了对特罗凯的耐药性。加入抑制β肾上腺素受体的普萘洛尔，或者中和IL-6的抗体，可以阻断这种耐药性。

至此，可以说Nilsson已经基本算是揭开了携带EGFR激活突变的肺癌细胞对TKI抑制剂耐药的机制了。

在接下来的体内实验里，Nilsson将之前筛选到的没有T790M突变的耐药细胞株移植到正常小鼠和压力模式小鼠（8）身上发现，相同时间内压力模式小鼠肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。这表明，IL-6还可以促进肺癌细胞的生长。

然后Nilsson让非压力模式小鼠的肿瘤自由生长，当肿瘤的体积长到400立方毫米的时候，随机分两组，一组使用特罗凯治疗，一种使用特罗凯和β2肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素。结果，使用特罗凯组的小鼠肿瘤近乎完全消失，而组合用药组小鼠肿瘤体积几近消退后，又很快长大了。这意味着，压力激素确实会激活癌细胞，导致肿瘤卷土重来。

实验做到这里，已经是很激动人心了。剩下的最关键的一步就是，β受体阻滞剂在人体究竟起不起作用。要知道，很多在细胞和小鼠上做的好好的研究，到人身上就不管用了。

为了初步验证这种现象是否在人体也存在，Nilsson费力不少心血，查阅大量临床研究的信息之后，她发现，2013年有个临床研究，因为某些原因，在LUX-Lung3这个III期临床研究中（9），研究人员在评估TKI抑制剂阿法替尼在治疗携带EGFR突变的肺癌，与化疗药物的差异时，有些患者使用了β受体阻滞剂。

于是，Nilsson比较了使用与没有使用β受体阻滞剂的患者的无进展中位生存期。欣喜地发现，在没使用β肾上腺素受体抑制剂小组里，阿法替尼治疗的中位无进展生存期是11.1个月，化疗是6.9个月；在使用β肾上腺素受体抑制剂小组里，阿法替尼治疗的中位无进展生存期是13.6个月，化疗是2.5个月。

显然，患者是受益的。

「普遍认为压力对癌症患者并不好，但对于患者而言，确诊癌症以及必要的治疗会给患者造成很大的压力。我们的研究数据表明，压力激素可能直接作用于肿瘤细胞，并促进癌细胞对治疗的抵抗，」本研究的通讯作者John V.Heymach说，「β受体阻滞剂耐受性好，价格便宜，可能会提高患者对EGFR靶向药物的反应，这一概念令人兴奋，应该临床检测。」（10）

John V.Heymach

最后要说的是，β受体阻滞剂目前也有好几代了，其中第一代β受体阻滞剂，如普萘洛尔，纳多洛儿和噻吗洛尔，都是没有选择性的，既可以抑制β1肾上腺素受体，又可以抑制β2肾上腺素受体的活性。而第二代β受体阻滞剂，如美托洛尔，醋丁洛和比索洛尔，只能靶向抑制β1肾上腺素受体，而对β2肾上腺素受体没有作用。本研究表明，在临床中应该使用第一代β受体阻滞剂。

最后，希望Nilsson尽快组织临床研究，以造福更多的肺癌患者。

参考资料：

1.Antoni,M.H.,Lutgendorf,S.K.,Cole,S.W.,Dhabhar,F.S.,Sephton,S.E.,McDonald,P.G.,Stefanek,M.,and Sood,A.K.Nat.Rev.Cancer 6,240–248(2006).

2.M.Hamer,Y.Chida,G.J.Molloy,Psychological distress and cancer mortality.J.Psychosom.Res.66,255–258(2009).

3.Monique B.Nilsson,Huiying Sun,Lixia Diao,Pan Tong,Diane Liu,Lerong Li,Youhong Fan,Alissa Poteete,Seung-Oe Lim,Kathryn Howells,Vincent Haddad,Daniel Gomez,Hai Tran,Guillermo Armaiz Pena,Lecia V.Sequist,James C.Yang,Jing Wang,Edward S.Kim,Roy Herbst,J.Jack Lee,Waun Ki Hong,Ignacio Wistuba,Mien-Chie Hung,Anil K.Sood and John V.Heymach，Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC:Implications for combinations withβ-blockers.Sci Transl Med 9,eaao4307（2017）.

4.S.Kobayashi,T.J.Boggon,T.Dayaram,P.A.Jänne,O.Kocher,M.Meyerson,B.E.Johnson,M.J.Eck,D.G.Tenen,

B.Halmos,EGFR mutation and resistance of non–small-cell lung cancer to gefitinib.N.Engl.J.Med.352,786–792(2005).

5.Z.Yao,S.Fenoglio,D.C.Gao,M.Camiolo,B.Stiles,T.Lindsted,M.Schlederer,C.Johns,N.Altorki,V.Mittal,

L.Kenner,R.Sordella,TGF-b IL-6 axis mediates selective and adaptive mechanisms of resistance to molecular targeted therapy in lung cancer.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.107,15535–15540(2010).

6、M.B.Nilsson,G.Armaiz-Pena,R.Takahashi,Y.G.Lin,J.Trevino,Y.Li,N.Jennings,J.Arevalo,S.K.Lutgendorf,G.E.Gallick,A.M.Sanguino,G.Lopez-Berestein,S.W.Cole,A.K.Sood,Stress hormones regulate interleukin-6 expression by human ovarian carcinoma cells through a Src-dependent mechanism.J.Biol.Chem.282,29919–29926(2007).

7.R.B.Natale,S.Thongprasert,F.A.Greco,M.Thomas,C.-M.Tsai,P.Sunpaweravong,D.Ferry,C.Mulatero,R.Whorf,J.Thompson,F.Barlesi,P.Langmuir,S.Gogov,

J.A.Rowbottom,G.D.Goss,Phase III trial of vandetanib compared with erlotinib in patients with previously treated advanced non–small-cell lung cancer.J.Clin.Oncol.29,1059–1066(2011).

8.P.H.Thaker,L.Y.Han,A.A.Kamat,J.M.Arevalo,R.Takahashi,C.Lu,N.B.Jennings,G.Armaiz-Pena,

J.A.Bankson,M.Ravoori,W.M.Merritt,Y.G.Lin,L.S.Mangala,T.J.Kim,R.L.Coleman,C.N.Landen,Y.Li,E.Felix,

A.M.Sanguino,R.A.Newman,M.Lloyd,D.M.Gershenson,V.Kundra,G.Lopez-Berestein,S.K.Lutgendorf,S.W.Cole,A.K.Sood,Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma.Nat.Med.12,939–944(2006).

9.L.V.Sequist,J.C.-H.Yang,N.Yamamoto,K.O’Byrne,V.Hirsh,T.Mok,S.L.Geater,S.Orlov,C.-M.Tsai,M.Boyer,W.-C.Su,J.Bennouna,T.Kato,V.Gorbunova,K.H.Lee,R.Shah,D.Massey,V.Zazulina,M.Shahidi,M.Schuler,Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations.J.Clin.Oncol.31,3327–3334(2013).

10.https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/11/chronic-stress-hormones-may-promote-resistance-egfr-inhibitors-lung-cancer-patients.html

来源：奇点网——由赛业生物科技有限公司转载发布

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