泛素连接酶 SMURF2 对骨骼系统的稳态维持作用研究

导读：近期，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组的论文在线发表在《自然通讯》上。此研究发现泛素连接酶 SMURF2 通过调节成骨细胞中维生素 D 受体相关信号途径影响骨骼系统的稳态维持，是骨科相关疾病基础研究新的重要发现。赛业小编为您推荐“泛素连接酶 SMURF2 对骨骼系统的稳态维持作用研究”，详情如下：

A、B：Smurf2 基因敲除小鼠骨密度降低。C：SMURF2 通过调控 SMAD3 与 VDR 相互作用调节 RANKL 表达（图片由邹卫国研究组提供）

近期，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组的论文，以 SMURF2 regulates bone homeostasis by disrupting SMAD3 interaction with vitamin D receptor in osteoblasts 为题，在线发表在《自然通讯》上。此研究发现泛素连接酶 SMURF2 通过调节成骨细胞中维生素 D 受体相关信号途径影响骨骼系统的稳态维持，是骨科相关疾病基础研究新的重要发现。

骨骼系统退行性疾病发病率非常高。骨的生长发育和新陈代谢涉及两类细胞，一是成骨细胞（Osteoblast），负责形成新的骨组织；二是破骨细胞（Osteoclast），负责吸收旧的骨组织。成骨细胞与破骨细胞之间通过复杂的相互影响，使机体形成新的骨组织与吸收旧的骨组织处于动态平衡状态，实现骨骼系统的稳态维持。稳态平衡的打破，导致骨骼系统疾病，如骨质疏松症。全世界约有两亿人患有骨质疏松症，发病率高于已引起人们广泛注意和研究的疾病，如癌症、心血管疾病等。骨质疏松症病人骨折的危险性大为增加，轻微运动甚至走路都可能导致骨质疏松症病人骨折，特别是髋部骨折和椎骨骨折。临床研究表明，四分之一的髋部骨折病人在骨折后一年时间内死亡。尽管已有焦磷酸盐等药物在临床上广泛使用，但只能特异性抑制破骨细胞介导的骨吸收功能，而不能改善骨形成能力，不能很好地进行骨的重建，对于骨质疏松症仍缺乏更有效的治疗手段。进一步加强骨科基础研究，研究骨骼系统的稳态平衡，将有利于临床上治疗骨质疏松症。

SMURF2 属于 NEDD4 泛素连接酶蛋白家族。这个家族分子结构上非常相似，都有 C 端的 HECT domain，N 端的 C2 domain，以及中间部分 2 - 4 个 WW domain。SMURF2 蛋白的高度同源蛋白 SMURF1 具有相似的分子结构。2005 年，Cell 文章报道，Smurf1 基因敲除小鼠成骨细胞的骨形成功能增强，骨密度升高。在邹卫国研究员的指导下，博士研究生许展等发现，对于成骨细胞，SMURF2 具有与 SMURF1 相似的功能。但小鼠表型检测发现 Smurf2 基因敲除小鼠长骨骨密度降低 (图 A、B)，与 Smurf1 基因敲除小鼠表型相反。Smurf2 基因敲除小鼠破骨细胞功能增强，小鼠骨吸收增强，骨密度降低，产生类似骨质疏松症的症状。Smurf2 基因敲除小鼠中，对破骨细胞的分化与功能起重要作用的 RANKL 的表达增加。进一步分子机制研究表明，SMURF2 调节 SMAD3 的泛素化，从而影响 SMAD3 与维生素 D 受体的相互作用，影响成骨细胞中 RANKL 表达，进而影响破骨细胞的分化与功能，调节骨骼系统的平衡（图 C）。为了进一步验证 SMURF2 在成骨细胞中的功能，研究人员构建成骨细胞条件性 Smurf2 基因敲除小鼠（prx1-Cre，Smurf2 fl/fl），相关检测表明 Smurf2 条件基因敲除小鼠产生与全身性敲除小鼠相似的表型，RANKL 表达增加，破骨细胞分化增强，骨密度下降。

此研究围绕骨骼系统稳态维持的分子机制展开，表明泛素连接酶 SMURF2 是成骨细胞中影响骨骼系统稳态维持的关键因子，提示通过调节成骨细胞中 SMURF2 的活性，调节 SMAD3 与维生素 D 受体的相互作用，可以调节骨的重建与骨密度。SMURF2 是 TGFβ信号途径的关键调节因子。研究表明，SMURF2 能够通过调节 SMAD3 的泛素化，进而调节维生素 D 受体的信号途径，是 TGFβ信号途径与维生素 D 信号途径发生串话的调节因子。

研究得到了美国康奈尔医学院医学系 Laurie H. Glimcher 实验室、哈佛大学牙科学院 Roland Baron 实验室的协助，加拿大多伦多大学研究员 Jeffrey L. Wrana 提供 Smurf2-/- 小鼠。研究工作得到了来自国家自然科学基金委、科技部，以及中科院项目的资助。

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