中国科学家揭示 III 型 CRISPR-Cas 系统免疫机制

11 月 29 日，《细胞》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所王艳丽课题组和章新政课题组合作的研究成果。研究人员系统地阐述了 III 型 CRISPR-Cas 系统抵御外源核酸的分子机制。

CRISPR-Cas 系统是一种由 RNA 介导的获得性免疫系统，在原核生物中广泛存在。在此之前，科学家们已经系统研究过 I 型、II 型、V 型和 VI 型 CRISPR-Cas 系统。而对最古老、最复杂的 III 型 CRISPR-Cas 系统，人类的了解还相对欠缺。因而，这项新成果是 CRISPR-Cas 系统抗病毒机理的又一重大突破。

王艳丽向记者介绍，III 型 CRISPR-Cas 系统中的 A 亚型具有一个名为 Csm 的效应复合物。这一效应复合物的组装方式、识别 “自我” 与“非我”DNA，以及激活 Csm1 的 DNA 酶和腺苷酸环化酶的活性等分子机理，目前仍不清楚。研究人员报道了嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）III-A 型效应复合物 Csm 的高分辨率晶体结构，以及 Csm 与不同类型的目的 RNA 及 ATP 的七种不同底物结合状态的、近原子分辨率的冷冻电镜结构。

他们发现 Csm 复合物的组成将随着 crRNA 的长度变化而发生变化，但是 5 种 Csm 蛋白的组成一直遵循 Csm112n3n+14151 的规律。该研究选取了 3’互补以及非互补的目的 RNA，发现目的 RNA 与 crRNA 在（-2）-（-5）位是否互补配对是激活 Csm1 切割 ssDNA 以及合成环状寡聚腺苷酸（cOA）的关键因素。而且，研究发现 3’非互补的目的 RNA 的结合导致 Csm1 局部区域的构象变化，从而通过别构效应激活 Csm1 的 DNA 酶和腺苷酸环化酶的活性。

“我们的研究成果有望为开发 III 型 CRISPR 系统作为应用工具提供重要的理论基础。” 王艳丽说。(赛业生物 www.cyagen.com）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.052

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