Cell发布基因组编辑新成果: 敲除这个基因位点,我们就不会患上心血管疾病?

日期: 2018年12月07日


    

生物通报道:在过去的十年中,科学家们在数十亿人的DNA中发现了一种神秘的“基因幽灵”,无论采用什么饮食,增加运动或者医疗手段,都会增加人体患上心脏病,动脉瘤或中风的风险。

 

近期,来自Scripps研究所的研究人员通过精确切割基因组中的DNA罪魁祸首,揭开了这一医学之谜,取得了重大突破,防止与这些破坏性疾病相关的血管细胞异常。

 

而且令人惊讶的是,研究人员还发现这个存在广泛,但却被知之甚少的DNA区域可能“掌管”了超过三分之一的增加心血管疾病风险的已知基因,形成了一个大型的基因网络。

 

这一研究发现公布在12月6日Cell杂志上,由 Kristin Baldwin研究组完成。

 

“基因沙漠”

 

心血管疾病是心脏病,中风和影响心脏和血管等其他疾病的总称,这是导致死亡的主要原因,根据世界卫生组织的数据,每年全球约有1800万人因心血管疾病死亡。这些疾病通常源于动脉粥样硬化,血管内的斑块积聚,阻断血液流动并引起血管壁的喷发。

 

许多因素都会导致人们患心血管疾病的风险增高,包括高胆固醇,高血压,吸烟,肥胖和不运动。近年来,基因组研究揭示了心血管疾病的一些主要遗传风险。

 

其中9p21.3单倍型是与冠状动脉疾病风险增加相关的第一个常见基因组区域(冠状动脉疾病是一种损害血液输送到心脏的血管的疾病),同时也增加了相关疾病(如动脉瘤和中风)的机会,目前它是世界上最具影响力的已知心血管疾病遗传因素。

 

虽然研究人员知道单倍型与疾病风险增加有关,但具体是如何发生的依然是一个谜。

文章作者Ali Torkamani副教授说,“我们将这些区域称为‘基因沙漠’,过去大家常常忽略它们,因此被认为是垃圾DNA。但随着基因组测序分析的快速发展,我们发现这些区域经常在疾病中扮演了关键的角色。”

 

基因编辑敲除

 

为此,研究人员首先在培养皿中培养人体血管细胞,然后利用基因组编辑进行遗传分析。他们从具有单倍型高风险或低风险的个体中采集血液,并将其重新编程为诱导多能干细胞

 

在这个阶段,细胞可以通过分子剪刀(TALE核酸酶)进行遗传定制,从受影响和未受影响的供体细胞中剔除DNA。接下来,研究人员将编辑过的干细胞诱导成血管平滑肌细胞,并使用高分辨率基因谱和生物工程方法对其进行详细研究。

 

结果研究人员发现,高风险个体的细胞出现了异常广泛的异样,影响了3000个基因(几乎占人类基因目录总数的10%)。这些基因的检测结果表明,肌肉细胞可能缺失了与疾病相关的关键功能。

 

加州大学圣地亚哥分校的Adam Engler教授对此进行测试时,其研究组发现与低风险细胞相比,成熟的高风险血管平滑肌细胞更弱,收缩力更小,能够更少地依附于周围环境。

 

之后, 研究人员又分析了这3000多个的基因是否有助于分析与冠状动脉疾病风险相关的约100个其他基因的影响。出乎意料的是,高风险细胞显示影响了超过三分之一的基因(38),这表明9p21.3单倍型以某种方式与这种基因网络相互作用或甚至控制。

 

关键调节因子ANRIL

 

通过更深入地研究,研究小组还发现了一个潜在的关键主要调节因子:ANRIL,ANRIL本身就是一种不会产生蛋白质的神秘基因成员,它能生成长非编码RNA。

 

研究人员发现高风险细胞具有更高水平的几种短型ANRIL。当他们将这些短ANRIL RNA添加到健康细胞中时,细胞出现了疾病的关键特征,这表明这些ANRIL RNA可能是血管肌细胞中促进健康细胞和疾病细胞状态之间转换的主导因子。

 

“这项研究证明了多能干细胞的基因组编辑功能,在研究人类疾病的遗传风险,特别是特殊风险的人体区域或基因沙漠时的作用,”文章一作,Valentina Lo Sardo说,“我们的研究结果不仅指出了高风险9p21.3单倍型如何破坏血管健康的新见解,而且为研究和靶向广泛参与冠状动脉疾病的基因调控网络提供了一条新途径。” 

 

转载标题:Cell发布基因组编辑新成果 :敲除这个基因位点,我们就不会患上心血管疾病?

 

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