背痛与大脑机制有关!

日期: 2018年01月11日


    

导读:对于寻求治疗慢性背痛的病人,多年来的经历让人感到沮丧。无论是物理疗法、按摩或手术来治疗都无法完全治愈这种疼痛。现在一种新的假说解释了其中的原因:没有明显机械源的持续背痛并不一定是由组织损伤造成的。相反,这种疼痛是由中枢神经系统 (CNS) 产生的,并由大脑内部机制控制。赛业小编为您推荐“背痛与大脑机制有关!”,详情如下:


对于寻求治疗慢性背痛的病人,多年来的经历让人感到沮丧。无论是通过物理疗法、按摩或手术来治疗疼痛的肌肉、骨骼和韧带,只会让疼痛有所缓解,想要完全治愈似乎遥遥无期。现在一种新的假说解释了其中的原因:没有明显机械源的持续背痛并不一定是由组织损伤造成的。相反,这种疼痛是由中枢神经系统 (CNS) 产生的,并由大脑内部机制控制。

  

慢性背痛


8 年前,当我(本文作者:凯瑟琳·雅各布森·莱明 (Cathryn Jakobson Ramin),美国作家、独立记者)开始研究有关背痛方面的书籍时,我第一次听说这样的理论。我对此感兴趣既有个人因素,也有职业动机:在过去的几十年里,我始终受到后腰和臀部疼痛的折磨,而且情况变得越来越糟。多年来,我尝试过许多所谓的“保守疗法”,比如物理疗法和注射。但到目前为止,这是一段非常令人不满意的旅程。


和大多数人一样,我确信这个问题是结构性的:即我的骨骼出了问题,医生可以治愈它。我采访的一位神经学家曾提及电影《窈窕淑女》(My Fair Lady)中的经典抒情诗,并宣称“痛觉大部分源自大脑”。对此,我不觉得好笑,我以为他是说我的痛苦并非真实的。我指着准确的位置向他保证,我真的受到慢性疼痛的折磨。


就像几乎所有我认识的背痛患者一样,我想做脊柱核磁共振成像测试,它使用约 3 米宽的甜甜圈形状磁铁和无线电波来观察人体内部的骨骼和软组织。当放射科医生的报告发现了“退行性椎间盘疾病”、几个椎间盘突出和几根骨刺时,我就知道我的脊椎正处于崩溃的边缘,需要立即向脊柱外科医生求助,我希望他能支撑起所剩下的部分。


几个月过去了,我才明白许多研究脊柱成像有用性评估(有些可追溯到上世纪 90 年代初)的真正含义,即使那些没有腰背疼痛迹象的人也可以出现与那些丧失行为能力的人相似的症状。成像可以帮助排除某些情况,包括脊柱肿瘤、感染、骨折和马尾综合征 (cauda equina syndrome)。在这种情况下,病人失去对肠道或膀胱的控制,但这些诊断非常罕见。一般来说,症状和成像之间的关联性很少,但是在美国、英国和澳大利亚,每年依然有成千上万的人接受脊髓核磁共振成像。


通常,下一步就是接受手术。在某些情况下,例如最近椎间盘突出压迫脊髓神经根,导致腿部疼痛或麻木,再加上渐进性虚弱或足下垂,神经减压可以缓解疼痛。问题是所有的手术都有风险,康复需要耗费大量的时间和精力。研究表明,选择手术的患者和不接受手术的患者 1 年后的结果大致相同。


更具侵入性的手术会带来更大的风险。腰椎融合手术指的是将两种或两种以上的椎骨固定在一起,这会消除它们之间的任何运动,这被认为是特别危险的。即使椎骨融合得很好,病人的疼痛也无法得到太大缓解,而疼痛又会将他们送到手术室。除此之外,融合手术通常会导致“邻近的部分退化”,需要再次“修改程序”。


在美国,每年大约有 8 万例脊柱手术失败,1/ 5 的患者会再次手术。通常情况下,第二、第三和第四次尝试的成功几率更低。而从长期来看,病人仍然需要止痛药维持。即使是外科医生认为成功的手术,骨头融合在扫描时看起来很完美,但对病人通常是没有帮助的。在对脊柱融合术两年后效果的调查显示,半数病人的疼痛几乎没有减少,而且大多数病人继续使用止痛药。考虑到这些令人难以接受的结果,治疗背痛的费用高得令人无法接受。脊柱手术要花很多钱,但是其他的方法,包括硬膜外类固醇注射、物理治疗和脊椎指压治疗,成本也同样高昂。


包括直接医疗费用和间接费用(如收入损失),美国脊柱护理的费用大约为 1000 亿美元。这笔开支在英国约为 106 以英镑,在澳大利亚为 12 亿澳元。这些成本中有许多是由于人们从工作中抽出时间做手术而产生的生产力损失,另一些则是由于对处方类阿片类药物上瘾而造成的破坏。在澳大利亚,从 1992 年到 2012 年,处方类阿片类药物的配药增加了 15 倍,而澳大利亚政府的成本增加了 32 倍以上。


疼痛可分为三个基本类别:1. 组织伤害性(nociceptive)疼痛,通常只有短暂的痛觉,比如当你不小心把手指撞到车门上的时候。2. 炎症性(inflammatory)疼痛,这是对损伤或感染的反应,导致一种名叫“炎症细胞因子”的小蛋白进入伤处。这种痛苦会扩散,影响着周围的任何组织。3. 神经性(neuropathic)疼痛,也被称为“神经根病”,它通常会产生燃烧、刺痛或类似休克的感觉,坐骨疼痛就是典型的例子。


当这三种类型的疼痛在伤口愈合后很长一段时间内仍然存在,或者在没有任何有害刺激的情况下出现时,病人就会被称为“中枢致敏”(central sensitisation)。中枢致敏是一种即使是轻度损伤也能导致中枢神经系统过度活跃和持续反应的疾病。中枢神经系统包括背根神经节,它包含感觉神经元的细胞体,这些神经元允许信息从外围位置传给脊髓和大脑。外周神经系统 (PNS) 由大脑和脊髓以外的神经组成,中枢神经系统的所有部分都是由神经纤维组成的,如果它们被连起来,这些神经纤维大约有 60 多公里长。


哈佛医学院神经学家、神经生物学家克利福德·伍尔夫 (Clifford Woolf) 写道:“随着疼痛变得更加集中,识别最初的源头变得越来越困难,也越来越不相关。”


三个多世纪前,法国哲学家、数学家和自然科学家笛卡尔 (Rene Descartes) 曾提出了一种独特观点,即痛苦不是来自上帝的惩罚也不是对祈祷者虔诚性的考验,相反,疼痛的存在是对物理损伤的机械反应。他的著作《人类论》(Treatise of Man)直到他死后才会出版。笛卡尔假定存在“空心小管”,允许他描述为“动物精神”的信息在专门的躯体感觉通路中旅行,从受折磨的部位直到大脑。笛卡尔认为,疼痛的强度随着组织损伤的严重程度而上升。在没有骨折、伤口或烧伤这些损伤的情况下,疼痛就不应该存在。


然而,疼痛的确存在。在 20 世纪 60 年代中期,都在麻省理工学院工作的加拿大心理学家罗纳德·梅尔扎克(Ronald Melzack)和英国神经生物学家帕特里克·沃尔 (Patrick Wall),开始着手研究在没有受伤的情况下,疼痛是如何产生并持续下去的。在神经成像技术能让他们看到活人大脑的结构之前,他们的理论大部分都靠猜测。


在梅尔扎克和沃尔发表在《科学》杂志上的著名论文《疼痛机制:一个新理论》(Pain Mechanisms: A New Theory,1965)中,他们基于尸体解剖研究、手术记录、神经反馈和病人的经验报告,考虑到慢性疼痛的病理生理学。最终,两位科学家提出“痛觉控制理论”,假设脊髓中的神经细胞充当了大门,它们可以打开让疼痛信息通过,或者关闭以阻止这些信息到达大脑。科学家们认为,有时这些门会被卡在打开的位置,让疼痛信息不受影响地通过。


最后的猜想激发了哈佛医学院神经学家克利福德·伍尔夫 (Clifford Woolf) 对疼痛产生兴趣。1983 年,伍尔夫还是一名年轻的麻醉师,但已经拥有神经生物学博士学位。作为博士后,他曾在沃尔的实验室工作,那时沃尔已经搬到了伦敦大学学院。在那里,他观察了那些在活着的时候遭受慢性疼痛折磨的受试者的脑组织,包括他们的死后细胞和分子变化。


后来,伍尔夫以功能性磁共振成像 (fMRI) 的形式获得了高能神经影像。这种神经成像可以测量大脑血液流动、体积、氧气或葡萄糖的变化,让伍尔夫看到大脑是如何对疼痛做出反应的。伍尔夫于是开始探索不同大脑区域神经元的交流方式,它们是如何形成更多突触的,这些突触连接的区域通常不适合“热线通话”,以及这些神经变化是如何促使人感知疼痛的。


伍尔夫发现大脑对急性疼痛的反应区域不同于慢性疼痛反应区域。在接下来的 30 年里,伍尔夫探索了特定的基因表型和慢性疼痛之间的关系,寻找药物治疗的潜在靶点。这个过程十分缓慢,部分原因是制药公司在销售阿片类止痛药。进入 21 世纪初时,当阿片类药物的功效和安全性开始受到质疑时,伍尔夫的作品开始焕发出新的活力。


当时,神经学家、芝加哥西北大学 Feinberg 医学院生理学、麻醉学和物理医学教授阿帕卡里安(A Vania Apkarian)也在进行相关研究,包括在慢性疼痛的冲击下大脑特定区域发生了什么。20 年来,在他的“疼痛与激情实验室”中,阿帕卡里安的团队与啮齿动物和人类一起工作,他的研究重点是疼痛的认知结果。他说:“当我们在 1999 年开始这项研究时,很少有人相信,疼痛不仅仅是神经把信号发送到大脑中的某个部分。”


在国家神经系统疾病和中风研究所 (NINDS) 的资助下,阿帕卡里安教授的研究表明,大脑不仅能对外部产生的不适感做出简单反应,而且在被围攻时,大脑本身也会开始产生疼痛。阿帕卡里安在《疼痛管理》杂志上写道:“官方对慢性疼痛的定义是,它一直持续到与伤害相关的治疗过程结束。”


慢性疼痛患者的大脑活动不同于实验引起疼痛的患者的痛感 (感知伤害),例如,在手臂的敏感部位放置热扑克。虽然引起感知伤害的疼痛主要是由感觉区域激发的,但阿帕卡里安的研究团队观察到,慢性疼痛激活了大脑的前额皮质和边缘区域。前额叶皮层支配着更高层次的思考,包括目标设定和决策,而边缘区域(包括海马体和伏隔核)支配着记忆、动机和快乐等情绪。


在一项引起国际媒体热议的启示中,阿帕卡里安等人发现,患有慢性疼痛的病人的大脑结构异常。在那些经历了 5 年痛苦的人,海马体和前额皮质在结构上都发生了变化,它们的灰质密度降低了 5% 到 11%。这很重要,因为与海马体保持一致的前额叶皮层决定了患者对自己的前景有多乐观或沮丧,以及他们能多好地应对治疗。在这个领域还有很多工作要做,但阿帕卡里安说:“持续的疼痛影响大脑的边缘结构,这反过来又训练大脑皮层,反映出慢性疼痛患者的痛苦和应对策略。”


随后,超过 50 项研究(大多数来自其他研究者)记录了这些区域灰质密度、体积或厚度的减少。除此之外,其余灰质的神经元网络被重新排列,以适应于慢性疼痛的模式。这就意味着,患有腰痛的人的大脑看起来与受到重复压力伤害的人的大脑完全不同。阿帕卡里安补充道:“现在依然不清楚,观察到的大脑重组是否是对条件或诱发因素的因果反应。”


在患有慢性疼痛的人身上,至少还有一个大脑活动方面发生了改变。伏隔核的作用就是监测大脑的奖赏回路,从而控制愉悦的感觉和动机。斯坦福大学的科学家们研究了小鼠的伏隔核,发现这个大脑结构参与了“计算行为策略,促使我们寻找或避免影响我们生存的因素”。在慢性疼痛患者中,阿帕卡里安的研究人员观察到,伏隔核和内侧前额叶皮质变得有些异常。


这两个区域之间的沟通水平大大提高,这代表着神经联系的深刻重组。这可能与慢性疼痛患者不愿意遵循自我保健协议 (如锻炼) 相符合,而加强沟通可能也会促使人们倾向于选择看似“容易”的干预措施,但事实并非如此。事后看来,这可能是有害的。这很容易理解。在没有任何感觉的情况下,努力工作将会得到回报,或者事情会变得更好,但我们很难有精力去坚持到底。


关于到底是什么激发了复杂的神经生物学序列导致出现中枢神经过敏有很多争论,令人费解的是,为什么会发生在某些人身上,而不是在另一些人身上。伍尔夫发现,环境和遗传因素都有可能产生影响。他在波士顿儿童医院的实验室专注于识别人类基因,这些基因与“戏剧性家族性疼痛表型”(或称家族性极端疼痛障碍)有关联,此举有望从更多典型的慢性疼痛症状中发现新洞见。


伍尔夫的实验室已经识别出一种表型 (遗传 DNA 变异),它与坐骨神经痛、骨关节炎和腰椎间盘变性疼痛的高度敏感性相匹配。伍尔夫和他的合著者在《2016 年疼痛杂志》中的一篇论文中指出:“随着基因易感性因素以及局部病理风险因素相结合,很有可能出现慢性腰背痛症状。”换句话说,你的椎间盘是否会破裂与你的生理和身体状况有很大关系。但是它会给你带来多大以及多久的困扰,可能是一个遗传易感性的问题。


伍尔夫的团队目前正在研究一个过程,使他们能够通过基因改造皮肤细胞,使之转化为痛感神经细胞,以便于可以在培养皿中进行研究。伍尔夫希望神经细胞培育出来后,能够帮助预先筛检病人,看看谁的生理和生化特征使他们更有可能患上慢性疼痛。


科学家们现在认识到,有些基因变异会使某些人遭受更大痛苦,而有些变异会让其他人毫发无伤。儿茶酚 -O- 甲基转移酶 (COMT) 是几个与压力有关的神经递质产生的关键,包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素,它们都参与调节情绪和认知过程。COMT 的一种变体会产生一种作用较慢的酶,它在突触内留下大量的多巴胺,这是一种与高度压力有关的情况。遗传这种缓慢作用 COMT 变体的人可能特别容易情绪化,并对痛苦非常敏感。有趣的是,除非他们选择更有规律的伴侣,否则他们的后代很可能会分享他们对疼痛敏感的遗传特征。


关于这个话题的研究仍然很少,但是科学家们怀疑这种共同的遗传背景才是导致痛觉过敏的原因,而不是任何可识别的病理学。因为我们经常听说,许多家庭成员患有类似的慢性背痛症状。伍尔夫的实验室发现基因 GCH1 控制着化学物质 BH4 的产生,它是血清素的前体。那些没有 BH4 保护性变体的人会感到非常痛苦,但大约 15% 的人携带着 GCH1 基因的“防弹”版本,这使得他们对疼痛非常不敏感。至少有一项研究表明,与那些拥有超敏痛觉的人相比,对疼痛抗性更高的人从脊柱手术中恢复得更好。


牛津大学纳菲尔德临床神经科学系主任艾琳·特蕾西 (Irene Tracey) 引用了英国威康信托基金会 (Wellcome Trust) 旗下数字杂志《马赛克》(Mosaic)的一篇优秀文章。特蕾西观察到,在评估慢性疼痛时,最显著的变化是理解慢性疼痛不同于组织伤害性疼痛。她说:“我们一直认为这是一种持续不断的剧烈疼痛,如果慢性疼痛只是急性疼痛的延续,那么让我们修复导致急性疼痛的东西,这样慢性疼痛应该会消失。然而,这却是个巨大的失败。现在我们认为慢性疼痛有不同的机制,例如基因表达、化学释放、神经生理学以及布线方面的变化。我们需要用全新的思维方式去对待慢性疼痛,这就是疼痛领域的范式转变。”


对中枢致敏现象的一种解释是,当损伤影响到周围神经系统的某些方面时,中枢神经系统中的神经元也会变得焦躁不安。这种增大的信噪比会导致钙离子通道的激活增加,钙离子通道就是控制着细胞膜上钙离子流动的分子孔隙。这增加了神经细胞间传递化学信息的数量。某些脆弱的神经细胞也可以获得一剂 NMDA 受体,打开更多的钙离子通道,并向中枢神经系统发送更多的信息。目前在实验室研究中评估的一种药物——NMDA 拮抗剂,将来或许可以通过阻断神经元之间的过度“唠叨”来治疗中枢致敏症状。


最终的假设表明,中枢致敏反应了一种神经生物学上的学习障碍:在本质上,大脑在曲解疼痛信息,这些信息永远不会被忽略,而是不断地从 PNS 传输到中枢神经系统,使大脑无法设置新的课程。有些研究人员认为,中枢致敏作用可以被理解为一种经典的条件反射作用,就像俄国生理学家巴甫洛夫(Ivan Pavlov)所做的试验:响铃即分发食物,狗会分泌唾液。然后当铃声传来时,狗依然会分泌唾液。与之类似,身体已经学会经历疼痛以应对无关紧要的刺激。


最近的研究揭示了很多病人都知道的情况:慢性背痛经常伴随着其他类型的疼痛,包括头痛、其他肌肉骨骼疾病、颞下颌关节紊乱、纤维肌痛、肠易激综合症和慢性疲劳综合症等。患有中枢致敏症状的人也会发现光线、噪音或气味异常令人感到不安,或表现出高度警觉性。在慢性背痛患者中,约 30% 至 45% 的人也同样存在焦虑、压力和抑郁等问题。而在童年早期遭遇逆境的患者中,背痛的比例更高。


有人会认为阿片类镇痛药对镇定情绪紊乱的神经系统很有帮助,但这个前提已经被揭穿了。事实上,长期使用阿片类镇痛药,特别是高剂量的药物(如 OxyContin 和 methadone),可能会引发名为“阿片诱导痛觉过敏”的特殊类型中枢致敏症有关,导致对疼痛的敏感性异常高。


尽管阿帕卡里安和伍尔夫已经努力了数十年,但可能还要过几年医生才能使用靶向化合物来治疗导致中枢致敏的神经生物学机制。伍尔夫说:“一个巨大的临床挑战仍然是要从个体疼痛患者的表型中识别出这些机制,然后针对分子机制进行具体的治疗。”很容易理解为什么进展缓慢:要想在医学上赚钱,普遍的观点认为需要切开、开处方、植入或注射。而处理复杂神经功能的疼痛科学,不容易允许这种干预。


从历史上看,美国国家卫生研究院仅将其研究预算的 1% 用于与疼痛科学相关的研究。直到最近,止痛药制造商依然没有理由投资于“投机化”的研究项目上,因为这样做并不明智,可能会导致股东的收益大幅减少。但是,随着阿片类药物治疗的利润下降,寻找新的治疗靶点突然变得非常有吸引力。


药物靶点很快就会出现。但许多疼痛心理学家和康复治疗专家认为,中枢致敏可以通过认知行为疗法 (CBT) 加上分级的非痛苦锻炼方式成功地治疗。好消息是,现在有几个实验室已经表明,在病人的疼痛得到适当治疗后,三个月的 CBT 可以显著逆转疼痛引起的灰质变化。


在创作《Crooked: Outwitting the Back Pain Industry and Getting on the Road to Recovery》(2017)这部书的时候,我听了几百个背痛病人解释他们的慢性疼痛。他们称自己患有退行性椎间盘疾病、椎间盘突出、压迫神经、坐骨神经痛、脊椎滑脱、脊柱侧凸和椎管狭窄等。但我从来没遇到有人描述自己挣扎于中枢致敏症状中,或者听说过行为心理学中常用的术语。


作为一种实践,CBT 提供了一种对恐惧刺激的“分级暴露”。也就是说,如果你害怕蜘蛛或飞机,你就可以多次尝试安全的飞机起飞和降落,从而使你的恐惧变得迟钝。对于背痛患者,对疼痛的恐惧可能会危及生命。这一想法经常被医疗从业者挂在嘴边,他们小心翼翼地告诫病人,没有必要害怕。要让病人知道,在慢性背痛的情况下,疼痛并不意味着真正的伤害。事实上,如果你想摆脱恐惧,你需要跟随痛苦深入到它的巢穴。


基于不同的慢性疼痛康复计划,你可能要参与水中有氧运动,或前往健身房依赖器械健身,亦或是坚持玩沙滩排球。这些运动有助于你理解自己身体的工作原理,让那些痛苦的鬼脸、呻吟、古怪的身体机械见鬼去吧!到那时候,你会发现自己重新恢复了对身体的掌控感,不再像一个无助的受害者。


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