Nature Genetics:控制基因的分子开关影响人的免疫反应

日期: 2018年01月31日


    

导读:科学家认为,长时间被忽视的遗传学可能对免疫疾病风险起重要影响。利用干细胞和新分析工具,英国桑格研究所的科学家1月29日在《Nature Genetics》发表文章,发现导致疾病风险的遗传变异不仅在于基因,还在于控制基因的分子开关。今天,赛业小编为您推荐“Nature Genetics:控制基因的分子开关影响人的免疫反应”,详情如下:


科学家认为,长时间被忽视的遗传学可能对免疫疾病风险起重要影响。利用干细胞和新分析工具,英国桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的科学家1月29日在《Nature Genetics》发表文章,发现导致疾病风险的遗传变异不仅在于基因,还在于控制基因的分子开关。


解开遗传变异对人类免疫系统的真正影响是开发更好靶向治疗的关键步骤。通过分析基因和其调节区域(控制基因表达的分子开关),研究人员识别出了遗传差异对免疫应答的真正影响。结果显示,遗传变异对免疫反应的实际影响非常隐秘,必须彻底搜索才能发现。


文章通讯作者桑格研究所的Dan Gaffney博士说:“我们的免疫细胞如何应对沙门氏病原菌等致病生物跟我们的遗传物质版本有关,但是这些过程只在感染的特定阶段可见,意味着,如果不同时研究免疫细胞在所有感染阶段的基因和其调控元件,这些遗传差异导致的免疫紊乱就容易被忽视。”


文章首次采用人类诱导多能干细胞(HiPSCs)创建的免疫细胞模拟不同人的免疫反应差异,这些因遗传版本不同而产生的免疫反应差异仅在某些特定阶段可见,如当免疫细胞被激活时,而在其他阶段,只能观察到遗传变异效应的“足迹”。


科学家诱导HiPSCs分化为一种名为巨噬细胞的白细胞,然后观察和分析不同阶段的巨噬细胞免疫反应:无刺激、被γ-干扰素(IFNγ)刺激后18小时、被沙门氏菌感染后5小时、先被IFNγ 刺激再被沙门氏菌刺激。

  

四种处于不同阶段的免疫细胞与复杂疾病风险位点共定位的eQTLs和caQTLs
四种处于不同阶段的免疫细胞与复杂疾病风险位点共定位的eQTLs和caQTLs


前桑格研究所研究员Kaur Alasoo博士说:“利用干细胞而不是预先已经存在的血细胞的一个好处是它们非常灵活,使我们能在不同层面研究这些刺激对细胞的影响。我们分析了4个阶段细胞基因组的基因表达,还观察了增强子的活性,两种分析方法的组合使我们看清了遗传变异对免疫反应的其他潜在影响。”


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由于遗传版本不同,一些人的免疫细胞可提前对沙门氏菌感染做好准备,另一些人的巨噬细胞则因准备不足而需要更长的反应时间。研究人员发现“准备就绪”水平差异与增强子启动(enhancer priming)现象有关,某些受刺激的细胞因部分开关已经打开所以能快速响应,但是,在某些情况这些“过激”的免疫细胞更容易造成免疫紊乱相关的炎症反应。


Gordon Dougan教授补充:“在研究遗传变异与疾病(如免疫紊乱)的关系时,为了建立有效的治疗方法,我们一定要知道是哪些基因变异影响的,这种影响可能仅在短时间内有效(如某个特定的感染窗口)。基因和调控区分析相结合的方法(eQTLs-caQTL),将为我们提供重要见解去了解感染和疾病背后机制。”


原文检索:


Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response


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