Nature:揭示促神经环路形成关键分子

日期: 2018年02月09日


    

导读:今日,顶尖学术期刊《自然》在线刊登了著名华人学者骆利群教授团队的一项研究。这项研究表明,在哺乳动物的大脑中,一种叫做 teneurin- 3 的蛋白质可能在海马体的神经环路组成中,起到了关键的调控作用。赛业小编为您推荐“Nature:揭示促神经环路形成关键分子”,详情如下:


今日,顶尖学术期刊《自然》在线刊登了著名华人学者骆利群教授团队的一项研究。这项研究表明,在哺乳动物的大脑中,一种叫做 teneurin- 3 的蛋白质可能在海马体的神经环路组成中,起到了关键的调控作用。

  

本研究的通讯作者骆利群教授
▲本研究的通讯作者骆利群教授(图片来源:HHMI)


我们知道,大脑中的海马体对于短期、长期、乃至空间记忆的形成起到了关键的作用。为了了解这块关键的脑区,关于海马体的研究在近年来也络绎不绝。研究人员们发现,沿着背 - 腹轴与远 - 近轴,海马体的各个区域与邻近的皮层在空间上形成了一定的关系。譬如沿着远 - 近轴,我们就有 proximal CA1(近 CA1) - distal subiculum(远脑下脚) - medial entorhinal cortex(MEC)与 distal CA1(远 CA1) - proximal subiculum(近脑下脚) - lateral entorhinal cortex(LEC)两条神经环路。科学家们认为,这两条环路分别在处理空间和物体相关的信息中起作用。但这两条环路背后形成的机制,目前还未得到阐明。


随着“化学亲和假说”的提出,人们发现许多细胞表面蛋白和分泌蛋白能指导轴突前往特定的区域,识别相匹配的突触。其中,一类叫做 teneurin 的跨膜蛋白家族吸引了研究人员的注意。Teneurin 蛋白在进化上相当保守,在大脑的发育过程中,有着非常活跃的表达。在哺乳动物的 4 个 Teneurin 蛋白家族成员里,teneurin-3(Ten3)被认为有着促进突触配对的作用,但这一假设一直没有得到分子生物学和细胞生物学上的验证。

  

Ten3 的表达情况
▲Ten3 的表达情况(图片来源:《自然》)


骆利群教授团队改写了这一现状。首先,他们确认了 Ten3 蛋白及其 mRNA 在大脑中的表达情况。这些研究发现了一个有趣的现象,在上文提到的近 CA1 – 远脑下脚 – MEC 环路的各个区域,Ten3 都有着很高的表达;而与之平行的远 CA1 – 近脑下脚 – LEC 环路却缺乏 Ten3 的表达。这让研究人员们感到非常振奋:这两条环路之所以不同,是否是由于 Ten3 在背后起到了调控的作用?


为了回答这个问题,研究人员们进一步基因敲除了 Ten3,以观察突变体脑中的这些环路是否依旧保持正常,而事实也的确如同他们的预料一般——与对照小鼠相比,敲除了 Ten3 的小鼠脑中,从近 CA1 到远脑下脚的神经投射变得不那么精确了。这也支持了 Ten3 在这条环路的神经精准投射过程中起到的关键作用。


那么,Ten3 究竟是在近 CA1 与远脑下脚之一起作用,还是在两者之间都起作用呢?研究人员们又进一步开发了一套可调控的表达系统,能够限定区域地敲除 Ten3。相应的研究表明,对于 CA1 神经元来说,Ten3 能影响它们的轴突对于脑下脚的精准定位;而对于脑下脚而言,缺乏 Ten3 则会影响到来自 CA1 的轴突对其的定位。这个设计精妙的实验也证明了,Ten3 对于 CA1 和脑下脚都有重要的作用,是精准定位所不可或缺的。

  

该研究的图解
▲该研究的图解(图片来源:《自然》)


在后续的细胞实验中,研究人员们发现,尽管 Ten3 基因有着多种不同的剪接模式,但大部分诞生的蛋白亚型都足以让表达这些蛋白的细胞发生积聚。这也表明 Ten3 的嗜同性相互作用特性(homophilic interaction)能促进高表达 Ten3 的 CA1 神经元与脑下脚细胞体之间形成神经环路。


这项研究用清晰的思路与精妙的实验设计,从分子生物学和细胞生物学的角度,阐明了 Ten3 在海马体神经环路的形成过程中,所扮演的重要地位。考虑到脑中仍有不少区域同样高表达 Ten3,这项研究表明,Ten3 介导的环路形成,或许是哺乳动物大脑发育的一大关键。


参考资料:[1] Teneurin-3 controls topographic circuit assembly in the hippocampus


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